NeuroInflammation et déclin cognitif dans la maladie d' Alzheimer : Etude pilote de l'imagerie TEP des proteines translocatrices (TSPO) à l'aide du [18 F] DPA-714 (NICAD) – NICAD

Etude pilote multicentrique (5 centres). 45 sujets MA (forme amnésique, MMS entre 15 et 25).
Durée étude : 54 mois ; période d'inclusion 18 mois ; durée du suivi 24 mois. Evaluation T0: Paramètres cliniques : examen clinique et neurologique, scores ADAS Cog et MMS ; symptômes affectifs (échelle NPI Neuropsychiatric Inventory), symptômes dépressifs (échelle MADRS). Paramètres biologiques : marqueurs périphériques de la neuroinflammation, génotype de APOE4 et genotypage du polymorphisme Ala147Thr (rs6971) 18-kDa TSPO, afin de déterminer le statut des sujets (Binder/non Binder). Imageries TEP de la neuroinflammation avec [18F]DPA-714 et de la charge amyloide avec [18F]AV-45 (Amyvid). Mesure de la microangiopathie par IRM cérébrale (hypersignaux de la substance blanche, quantification des microsaignements) et mesure de la volumétrie hippocampique.

Nous faisons l'hypothèse que la neuroinflammation, évaluée à l'aide d'une imagerie TEP [18F]DPA-714, réalisée au stade précoce de la MA (stade léger à modéré) est associée à la vitesse du déclin cognitif (période de suivi de 24 mois). Ainsi l'imagerie TEP [18F]DPA-714 pourrait constituer un biomarqueur de la neuroninflammation afin d'identifier certains sous groupes de sujets avec une activation microgliale prononcée, qui pourrait être associée à un déclin cognitif plus rapide.

Les retombées attendues sont d’évaluer 1/ l’intérêt de l’imagerie TEP au [18F]DPA-714 pour comprendre la relation entre neuroinflammation et vitesse de déclin 2/ mieux connaitre les liens entre neuroinflammation et charge amyloide, volume hippocampique et microangiopathie 3/ de disposer d’un biomarqueur de neuroinflammation applicable en clinique qui pourrait permettre d’évaluer l’efficacité des thérapeutiques spécifiques futures.

attendu

La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence chez le sujet âgé. La progression de la maladie est variable selon les sujets et certains vont décliner plus rapidement que d’autres. Le déclin cognitif rapide, défini par la perte d’au moins 3 points au MMS en 6 mois, est associé à un pronostic péjoratif de la maladie en termes de dépendance et mortalité. Si le rôle de certaines données cliniques, démographiques, ou encore génétiques a été évoqué, il n’existe pas de biomarqueur de prédiction du déclin rapide.
L’accumulation de proteine ß-amyloïde (Aß) dans les plaques séniles, et les dégénérescences neurofibrillaires constituées de protéine tau hyperphosphorylée, associés à une mort neuronale, constituent les lésions caractéristiques neuropathologiques de la maladie. Les techniques d’imagerie TEP nous permettent maintenant d’évaluer la charge amyloide au stade précoce, prédémentiel de la maladie. Plus récemment, le rôle de l’inflammation dans l’évolution de la MA a été évoqué. Le témoin de la composante inflammatoire est l’activation microgliale qui peut avoir un rôle « protecteur », améliorant la clearance de la protéine Aß mais aussi un rôle délétère, par le biais des médiateurs de l’inflammation neurotoxiques, favorisant ainsi la formation et l’agrégation des protéines Aß.
L’activation des cellules microgliales s’accompagne d’une augmentation de l’expression d’une protéine transmembranaire mitochondriale : la TSPO (translocator proteine avec 18KDa), longtemps connue sous le terme de récepteur périphérique aux benzodiazépines (PBR). Le principe de l’imagerie TEP de la neuroinflammation repose sur l’utilisation d’un radioligand marqué au carbone-11 ou au fluor-18 qui se fixe spécifiquement sur la TSPO exprimée dans la microglie et peut être considéré comme un biomarqueur intéressant pour quantifier la neuroinflammation.
Le [18F]DPA-714, ligand de la protéine translocatrice (TSPO) est un nouveau ligand validé en préclinique et chez des sujets contrôles, mais aussi dans la sclérose latérale amyotrophique et l’accident vasculaire cérébral.
Notre hypothèse est que le [18F]DPA-714 pourrait constituer un biomarqueur de la neuroinflammation. Cet examen permettrait d’identifier un sous groupe de patients avec une activation microgliale prononcée, qui pourrait être associée à un déclin cognitif plus rapide.
L’objectif principal de cette étude pilote est de quantifier la neuroinflammation, mesurée par la fixation et la distribution du radiotraceur [18F] DPA-714 (Binding Potential BP), et d’évaluer ses liens avec la vitesse de déclin cognitif, sur une période de 24 mois (à l’aide de l’ADAS-Cog et du MMSE).
Les objectifs secondaires sont : 1/ d’évaluer la relation entre la fixation du [18F] DPA-714 et les symptômes cognitifs et affectifs/comportementaux à l’inclusion et à 24 mois 2/ d’évaluer la relation entre la fixation du [18F]DPA-714 et les modifications de la volumétrie hippocampique entre l’inclusion et le 24ème mois 3/ d’évaluer la relation entre la fixation du [18F]DPA-714 et la charge amyloïde, mesurée à l’aide du [18F]AV-45 4/ d’évaluer la relation entre la fixation du [18F] DPA-714 et les marqueurs périphériques de la neuroinflammation (IL-1ß, IL-6, TNFa, CCL2, CCL5 and CX3CL1) à l’inclusion 5/ d’évaluer les liens entre la fixation du [18F]DPA-714 et la microangioppathie (hypersignaux de la substance blanche/leucoaraiose et microsaignements) à l’inclusion.