Identification des déterminants de la Plaque de Randall et de l'épidémie de lithiase urinaire: une approche multidisciplinaire. – DRAPO

Contexte et Objectifs: La maladie lithiasique rénale affecte plus de 10% de la population et sa prévalence ne cesse de croître. Outre les complications aiguës fréquentes, les calculs rénaux sont source d’infections rénales dramatiques et parfois d’insuffisance rénale pouvant justifier la dialyse ou la transplantation rénale. L’analyse morphoconstitutionnelle des calculs expulsés révèle de plus en plus fréquemment l’existence à leur surface de fragments de plaques de Randall, un processus de nucléation hétérogène qui survient à la surface des papilles rénales et permet la croissance des calculs. Chez les patients les plus jeunes, le nombre de calculs générés sur ces plaques a augmenté en 20 ans de façon exponentielle. L’origine de ces plaques reste mal connue et nos objectifs sont de déterminer leur composition et structure, leur site initial de croissance dans le rein, leurs relations avec le tissu rénal et le calcul lui-même et surtout les déterminants intrinsèques et extrinsèques de leur existence.
Approche expérimentale et Hypothèses:
Indentification de la composition, de la structure des plaques et de leur site initial de croissance.
Nos résultats préliminaires obtenus par spectrophotométrie infrarouge suggèrent que le principal composant des plaques est la carbapatite mais d’autres phases cristallines et éléments ont été détectés. L’utilisation de techniques de pointe comme les lignes infrarouge du synchrotron SOLEIL, la résonance magnétique nucléaire appliquée à des microéchantillons, ou la fluorescence X nous permettrons de caractériser la composition de plaques provenant de calculs expulsés ou de papilles de reins humains. L’identification des sites où se créent les plaques est essentielle afin de comprendre leur physiopathologie.
Relations de la plaque avec le tissu environnant et le calcul
Nous analyserons la réaction inflammatoire, l’activité de protéases et la fibrose qui se développent autour des plaques dans les tissus rénaux, chez l’homme mais également dans des modèles animaux qui seront développés, afin notamment de comprendre pourquoi ces plaques vont rompre l’urothélium et se retrouver au contact de l’urine. Nous analyserons également l’interface entre la plaque et les calculs par des techniques de pointe (MEB-EDX).
Facteurs endogènes responsables de la formation des plaques
Nous analyserons dans les tissus rénaux voisins des plaques, chez l’homme et dans des modèles animaux, si des protéines impliquées dans les processus de biominéralisation, notamment dans le métabolisme des pyrophosphates, sont associées à la formation des plaques (Phosphatases alcalines, ANK, Fétuine A, Ostéopontine …).
Facteurs environnementaux associés à la formation des plaques
L’épidémie récente de calculs générés sur des plaques que nous observons suggère que des facteurs alimentaires et/ou liés à l’environnement sont impliqués. Nous avons des arguments pour penser que les supplémentations en vitamine D et la prescription de fluor dans l’enfance pourraient expliquer l’épidémie actuelle. Nous créerons des modèles expérimentaux de plaque de Randall chez le rat en les exposant à diverses posologies de vitamine D ou fluor (+/- calcium) durant plusieurs mois afin d’étudier les mécanismes de création et de croissance de ces plaques.
Discussion et Conclusion:
Le projet sera réalisé au sein de l’UMR S 702, à l’hôpital Tenon (Paris) qui est reconnu pour la prise en charge multidisciplinaire des patients lithiasiques. Grâce à une collection unique de calculs analysés de façon optimale et grâce à la disponibilité des plaques pour des analyses diverses, nous allons pouvoir identifier les déterminants de ces plaques. L’objectif pour le demandeur du projet est de développer une nouvelle thématique de recherche transversale originale. La priorité est d’identifier les facteurs environnementaux à l’origine de l’épidémie de calculs générés sur ces plaques car ces derniers devraient concerner plus de 4 % de la population générale à terme.