Mécanismes moléculaires et cellulaires des anomalies du développement du corps calleux – CILAXCAL

Le corps calleux (CC) est la principale commissure cérébrale reliant les régions corticales homologues des deux hémisphères. Les malformations du CC (MCC) représentent la malformation cérébrale la plus fréquente avec une incidence de 1/ 4000 naissances. Les MCC sont souvent associées à des anomalies chromosomiques ou à des syndromes mendéliens. Leur diagnostic est désormais réalisé en anténatal. Alors que le pronostic neuro-développemental des MCC associées est défavorable, celui des MCC à priori isolées qui représentent la moitié des cas, est incertain. En effet, les patients peuvent présenter un déficit intellectuel (DI) modéré à sévère rendant le conseil en anténatal délicat. Des récidives sont observées dans 5% des cas, et les données suggèrent un mode d’hérédité à la fois récessif et dominant. L'objectif principal de cette étude est d'élucider les causes génétiques des MCC et d’identifier des facteurs pronostiques du devenir neuro-dévelopemental des patients en combinant génétique humaine, neuro-imagerie 3D, neuropathologie et études fonctionnelles de modèles cellulaires et animaux.
Les CCM peuvent résulter d'une anomalie dans l'une des multiples étapes du développement du CC: formation de la ligne médiane, spécification des neurones calleux et ciblage des axones calleux dans l'hémisphère controlatéral. Les modèles murins et les formes syndromiques de MCC ont largement contribué à la dissection de leurs mécanismes physiopathologiques. En particulier, les processus de guidance axonale et d'adhésion cellulaire sont cruciaux pour le développement du CC. En outre, l’identification récente du gène ciliaire KIF7 comme responsable du syndrome acro-calleux ainsi que l’association fréquente des MCC aux ciliopathies, nous ont conduits à soulever l’hypothèse de l’implication des défauts de cils primaires dans l’étiologie des MCC isolées. Aussi, notre deuxième objectif est de comprendre les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les MCC dans les ciliopathies. À cette fin, nous tirerons profit de modèles murins de ciliopathies présentant une MCC. En particulier, nous allons disséquer les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine des MCC associées à l’invalidation de Kif7, mais aussi de Tmem67 qui conduit à une MCC et récapitule la variabilité phénotypique des anomalies cérébrales d'une autre ciliopathie, le syndrome de Meckel / Joubert.
Conscient de l'hétérogénéité génétique des MCC, nous proposons une première approche non ciblée par séquençage d'exome de 50 trios sélectionnés à partir de deux cohortes complémentaires et déjà caractérisées de 200 cas: des fœtus issus d'interruption de grossesse soumis à un examen fœto/neuropathologique détaillé, et des enfants et adultes présentant une DI et suivis dans le cadre d’un PHRC. La deuxième étape consistera à tester les gènes ainsi identifiés dans le reste de la cohorte par une approche ciblée de séquençage haut débit et comprenant aussi les gènes impliqués dans la biogenèse / fonction ciliaire et la guidance axonale / adhésion neuronale afin d’évaluer l’implication de ces modules fonctionnels dans les MCC.

L'expertise combinée et complémentaire de nos équipes sur les malformations congénitales / ciliopathies (équipes 1 et 2) et neurologie / défauts de guidance axonale (équipe 3) permettra de caractériser la fonction des nouveaux gènes identifiés, de disséquer la physiopathologie des MCC dans les ciliopathies, et d’identifier des voies moléculaires associées à la spécification de la ligne médiane chez l’homme. Identifier la cause génétique des MCC permettra d'établir des corrélations avec le devenir neuro-développemental des patients et l’architecture cérébrale qui sera analysée par DTI/tractographie. L’identification des bases moléculaires à la recherche de facteurs pronostics constitue notre défi pour la prochaine décennie afin d’améliorer la prise en charge des fœtus et des enfants présentant une MCC.