TSSP, une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du diabète autoimmun: preuve de concept – TSSP et T1D

Ce projet projet repose d'une part sur la création de souris transgéniques avec expression ciblée de la protéase et d'autre part sur une étude approfondie des mécanismes contrôlant l'expression de cette protéase dans les tissus d'intérêt.

A terme, ce projet permettra de définir si la stratégie que nous proposons pourrait contrôler les cellules T autoréactives à un niveau suffisant pour empécher la destructions progressives des cellules productrices d'insuline. En caractérisant les régulations de l'expression de TSSP, ce projet pourrait aussi conduire à l'identification de molécules d'intérêt clinique.

Au cours de ces 18 mois, nous avons généré les souris transgéniques nécessaires au projet. Parallèlement nous identifié une voie de régulation de l'expression de TSSP que nous validons in vivo.

Preuve de concept, ce projet pourrait à terme conduire au développement d'une nouvelle stratégie dans le traitement du diabète de type 1.

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Le diabète de type 1 est une maladie autoimmune complexe caractérisée par une destruction progressive, par les cellules T, des cellules beta du pancréas. Les cellules T CD4 et CD8 ont un rôle essentiel dans le développement de la pathologie et l'absence d’une de ces sous-population affecte le cours de la maladie. Le développement de diabète résulte d'une perte de tolérance des cellules T à plusieurs antigènes (Ag) des îlot de Langerhans. Le défi majeur pour contrôler ou guérir le diabète est donc de trouver les façons pour rétablir la tolérance aux cellules beta. Les thérapies actuelles reposent sur l’administration d'un ou deux Ag essentiels des îlots dans des conditions de tolerogenic. Compte tenu de la diversité croissante du répertoire d'antigène ces approches n’ont pas conduit à des améliorations significatives de la maladie et des thérapies combinatoires sont envisagées bien que l’ensemble des Ag clés ne soient pas encore connu.
Nous avons montré récemment que la protéase TSSP (Thymus Specific Serine Protease) est une nouvelle protéase de la voie de présentation classe II qui joue un rôle critique dans le développement de diabète. En effet nous avons montré que des souris NOD déficientes pour TSSP (Tssp° NOD) sont complètement protégées du diabète spontané et de l’insulitis sévère. TSSP contrôle donc une étape clé dans l'intiation/développement de la maladie. Nous avons montré que la résistance au diabète des souris Tssp° NOD résulte de la délétion intra-thymique de cellules T CD4 spécifiques de plusieurs Ag des îlots.
TSSP est exprimé par les cellules dendritiques (DC) thymic mais non par les DC des organes lymphoides périphériques. Nous avons montré QUE l’expression de TSSP par les DC thymique diminue la présentation certains Ag du « soi » et ainsi empêche la délétion des cellules T CD4 autoreactives correspondantes. Bien que les mécanismes impliqués soient encore inconnus, ces résultats indiquent que TSSP diminuerait la présentation, par les DC thymiques, de certains Ag des îlots impliqués de manière critique dans le développement du diabète. Ces observations suggèrent une nouvelle stratégie d'immunothérapie qui pourrait contourner les problèmes des thérapies antigéniques.
Dans ce projet nous proposons de tester cette nouvelle stratégie thérapeutique. Nous proposons aussi de définir les mécanismes de contrôle de l'expression de TSSP dans les DC thymiques. Ce projet apportera une preuve de concept pour une nouvelle stratégie thérapeutique du diabète autoimmun et fournira les bases d’un éventuel développement clinique.