Rôle du Serum Response Factor en tant que médiateur de la mécano-transduction dans l'homéostasie du muscle squelettique – MECHANO

Le muscle squelettique adulte est un tissu qui peut adapter sa taille à son environnement et à la demande fonctionnelle comme la surcharge de travail, l’activité neuronale, les hormones et la disponibilité en nutriments. Comprendre les mécanismes moléculaires qui régulent la masse musculaire est crucial pour traiter la fonte musculaire associée au cancer et à d’autres maladies chroniques (cachexie) et au vieillissement (sarcopenie). La nécessité d’appréhender les signaux mécaniques est particulièrement évidente dans les cellules musculaires qui sont exposées en permanence à des forces externes et qui genèrent des forces elles-mêmes. L’homéostasie du tissu musculaire dépend des stimulations mécaniques : la diminution chronique des charges de travail (immobilisation, denervation) conduit à l’atrophie musculaire et leur augmentation conduit à l’hypertrophie. D’un point de vue clinique, plusieurs contitions pathologiques sont caractérisées par une diminution de l’activité musculaire dûe à la fonte musculaire et à la fatigue conduisant à un cercle vicieux qui détériore encore plus les performances musculaires et la qualité de vie des patients. En effet, il a été montré que l’activité physique décline chez les patients cachectiques, tandis que l’augmentation de l’activité physique améliore le pronostique de ces patients.
Alors que d’importants progrès ont été faits dans la compréhension des voies de signalisation contrôlant la masse musculaire, les molécules qui traduident les signaux mécaniques en signaux contrôlant l’hypertrophie/l’atrophie restent peu connues. Nos récents travaux ont révélé un rôle possible du facteur de transcription Srf (Serum Response Factor) en tant que facteur controllant la masse musculaire en réponse à une surcharge de travail. En utilisant un modèle de délétion conditionnelle et inductible de Srf dans les fibres musculaires adultes, nous avons montré que la perte de Srf entraîne une absence d’hypertrophie et augmente l’atrophie induite par dénervation. Dans un contexte pathologique, nous avons montré que l’exercice rétablissait la masse musculaire de muscles cachectiques. Nos observations, montrant que les gènes cibles de Srf étaient diminués dans les muscles cachectiques, ont permis d’émettre l’hypothèse selon laquelle Srf contriburait à la restauration par l’exercice de la masse musculaire des muscles cachectiques. L’ensemble de ces observations indiquent que Srf est un bon facteur de transcription candidat permettant la traduction de signaux mécaniques en un programme transcriptionnel qui régule la masse musculaire dans des conditions physiologiques et physiopathologiques.
Nos objectifs sont :
- De déterminer quels sont les signaux mécaniques qui régulent l’activité de Srf
- D’identifier les voies de signalisation/molécules en amont et en aval de Srf impliquées dans la transmission des signaux mécaniques
- L’évaluation du rôle de Srf dans la restauration de la masse musculaire des muscles cachectiques par l’exercice.
Le projet présenté s’appuie sur l’association de trois équipes avec des domaines d’expertise complémentaires (physiologie et physiopathologie musculaires, biophysique, régulation transcriptionnelle). La mise en commun des outils permettra l’exploration de différents aspects de la physiologie et la physiopathologie et in vitro les cultures de cellules musculaires rendront possible l’identification des mécanismes sous-jacents.
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