Contrôle de l’érythropoïese par FGF23 et Pit1 – CERF

Les cellules osseuses secrètent de nombreux facteurs et hormones en conditions physiologiques ou pathologiques. De nouvelles propriétés et fonctions de ces facteurs sont progressivement découvertes. Chez les adultes les osteoblastes, responsables de l’ostéogenèse, et les cellules hématopoiétiques sont étroitement associées au sein de la moelle osseuse, suggérant une relation réciproque. À partir d’observation faites chez des patients et de données obtenues dans notre laboratoire le but de ce projet est d’explorer de nouvelles voies d’interaction entre les cellules osseuses et les cellules hématopoiétiques qui impliqueraient une hormone synthétisée par les cellules osseuses : le Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) qui contrôle l’homéostasie du phosphate. Le FGF23 induit une excrétion rénale de phosphate et une déminéralisation osseuse. L’observation de Les patients que nous suivons pour une anémie falciforme ont des concentrations de FGF23 plasmatiques élevées et corrélée à la sévérité de l’anémie. Une association similaire existe entre concentration d’hémoglobine et FGF23 chez des sujets sans anomalie de l’hémoglobine. Aucun des facteurs connus pour stimuler la concentration de FGF23 (phosphatémie, calcitriolémie baisse de la fonction rénale) n’était modifié chez ces patients.
Nous avons récemment démontré que le transporteur de phosphate Pit1 dont l’expression est potentiellement diminuée par le FGF23 joue un rôle central dans la maturation des progéniteurs des globules rouges. Pit1 est exprimé dans les cellules osseuses et dans les progéniteurs hématopoiétiques. En plus de sa capacité à transporter le phosphate des données récemment publiées par notre groupe montrent que Pit1 contrôle la prolifération cellulaire, la différenciation des cellules et l’apoptose. Notre groupe a invalidé l’expression du gène de Pit1 chez la souris. Les souris meurent précocement in utero autour de 12 jours post conception. La mort des embryons est due à un défaut de maturation de la lignée érythroide. Nous avons montré que l’expression de Pit1 dans les précurseurs érythrocytaires est sous le contrôle du facteur de transcription EKLF qui est indispensable à la maturation érythrocytaire. Une délétion partielle de Pit1 dans les cellules hématopoiétiques de souris adultes altère la maturation des globules rouges.
Sur la base de ces observations nous déterminerons si le FGF23 peut interférer avec la production de globules rouges et si cet effet implique des modifications de l’expression ou de l’activité de Pit1. Nous étudierons le rôle de la concentration d’hémoglobine et de l’érythropoiétine dans le contrôle de la production de FGF23. Le FGF23 pourrait contrôler la maturation des globules rouges et être un facteur qui couple l’hématopoièse aux fonctions osseuses. Cette nouvelle boucle de régulation pourrait jouer un rôle important dans la genèse de l’anémie chez les patients présentant une insuffisance rénale. En effet la baisse de la fonction rénale est associée à une augmentation importante de la concentration plasmatique de FGF23 à une anémie et à une résistance à l’action de l’erythropoiétine. Le FGF23 pourrait altérer la production de globule rouge en diminuant l’expression et l’activité de Pit1 et participer à la résistance à l’érythropoiétine. Les résultats de cette étude pourraient permettre de développer de nouvelles approches thérapeutiques de l’anémie au cours de l’insuffisance rénale.
Ce projet implique 2 groupes :
Le groupe de l’investigateur principal (INSERM U845) a une expertise reconnue internationalement dans le domaine de l’homéostasie du phosphate, de l’os et dans l’étude des transporteurs de phosphate. Les résultats obtenus dans ce domaine ont été financés par deux ANR (PHYSIOPATH ANR-07-PHYSIO-017-01; et ANR PIT LIRIC).
Le groupe 2 a une expertise reconnue en hématologie et hématopoièse (Université Paris Descartes, Laboratoire d’Excelence (LABEX) GR-EX).
Une collaboration entre les deux groupes a abouti à une publication commune.