Contrôle Central de la Reproduction chez la Femelle par les RFRPs, une nouvelle Famille de Peptides Hypothalamiques – REPRAMIDE

Le contrôle de la reproduction des mammifères, et en particulier le contrôle du cycle ovarien des femelles, est une question sociétale et économique majeure qui nécessite une très bonne connaissance des mécanismes centraux régulant l’axe reproducteur. Les premières études sur les mécanismes neuroendocrines impliqués dans le contrôle de l’activité de reproduction ont mis en évidence le rôle primordial des neurones à GnRH (hormone libérant les gonadotropines) localisés dans la partie rostrale de l’hypothalamus. La libération de GnRH dans le système porte hypothalamo-hypophysaire stimule la sécrétion des gonadotropines hypophysaires qui sont impliquées dans le déclenchement de la puberté et la régulation de la fonction de reproduction. Récemment, il a été découvert que des neurones hypothalamiques produisant des peptides de la famille des RFamides (Arg-Phe-NH2), particulièrement les kisspeptines (Kp) et le peptide RF-related-3 (RFRP-3), jouent un rôle critique dans le contrôle central de la fonction de reproduction en agissant en amont des neurones à GnRH. Les recherches actuelles sur le rôle et le mode d’action de ces neuropeptides conduisent à un modèle profondément rénové du contrôle neuroendocrine de la reproduction.

Les neurones à Kp, localisés dans les noyaux arqués et antéroventro-périventriculaires, projettent sur les corps cellulaires et les terminaisons nerveuses des neurones à GnRH. Le Kp se lie sur son récepteur Kiss1R (ou GPR54) pour stimuler fortement la libération de GnRH et par conséquent l’activité de l’axe reproducteur. Les neurones à Kp sont les cibles centrales des effets rétroactifs positifs et négatifs des stéroïdes sexuels et sont également régulés par des signaux métaboliques pour ajuster l’activité de l’axe reproducteur en fonction du statut métabolique. Chez les mammifères saisonniers, les Kp sont régulés par la photopériode et ils synchronisent la reproduction avec les saisons. De façon générale, les études actuelles démontrent que pour l’ensemble des mammifères, les Kp sont de puissants stimulateurs de l’axe gonadotrope. Par ailleurs, le RFRP-3, exprimé dans des neurones de l'hypothalamus médiobasal, est décrit comme un inhibiteur de l’activité de reproduction en diminuant l’activité des neurones à GnRH et la libération des gonadotropines hypophysaires. Cependant, des données récentes montrent que l’action de ce peptide dépend des espèces, du genre, et du statut physiologique, suggérant des mécanismes d’action complexe. La distribution et la pharmacologie du récepteur au RFRP-3, le GPR147, sont très mal connues et l’étude du système RFRP-3/GPR147 est actuellement limitée par le manque d’outils pharmacologiques et génétiques spécifiques. De plus, des travaux récents suggèrent que le récepteur GPR147 lie avec une haute affinité d’autres peptides RFamides endogènes, y compris les Kp.

Dans ce contexte très compétitif d’une compréhension rénovée du contrôle neuroendocrine de la reproduction des mammifères, le projet REPRAMIDE a pour objectif principal de déterminer le rôle et les mécanismes d’action du système RFRP-3/GPR147 dans la régulation de l’activité de reproduction. Plus précisément, nos objectifs sont 1) de déterminer les effets physiologiques du RFRP-3 sur la reproduction de mammifères femelles, en utilisant trois modèles animaux complémentaires pour évaluer l’existence de différences spécifiques ; 2) de générer des outils adaptés pour établir les propriétés pharmacologiques et biochimiques des GPR147 ; et 3) d’évaluer l’existence d’interactions pharmacologiques et physiologiques entre le GPR147 et d’autres récepteurs des RF-amides, en particulier le Kiss1R. Les résultats obtenus au cours de ces études contribueront au développement de nouvelles stratégies pour le traitement de la fertilité humaine et pour la maitrise de la reproduction chez les animaux de rente.