L'aventure de l'hémicalide: Synthèse totale, conception d'analogues et évaluation biologique – AMICAL

L’hémicalide constitue une cible synthétique particulièrement ambitieuse qui possède un squelette de type polycétide à 46 atomes de carbones incorporant 21 carbones asymétriques et certains motifs structuraux originaux. Une stratégie de synthèse convergente et flexible de l’hémicalide a été conçue à partir de cinq fragments principaux dont la préparation a d’abord été entreprise. La structure inédite des sous-unités delta-lactones mono- et dihydroxylées de l’hémicalide a constitué une excellente source d’inspiration pour le développement de méthodes de synthèse sélectives et de stratégies innovantes qui ont permis d’accéder aux fragments requis pour l’approche synthétique envisagée et d’attribuer la configuration relative de certains des centres stéréogènes du produit naturel. Le couplage des sous-unités a été réalisé grâce à des réactions chimiosélectives dont la chronologie a dû être soigneusement mise au point pour assembler l’intégralité du squelette carboné d’un stéréoisomère de l’hémicalide et étudier les étapes finales délicates de coupure des groupes protecteurs. L’activité biologique d’intermédiaires synthétiques a été évaluée au cours de l’avancement du projet.

Au cours du projet, des stratégies innovantes ont été développées pour construire des delta-lactones fonctionnalisées, motifs structuraux rencontrés dans l’hémicalide. La stratégie de synthèse convergente envisagée a permis d’assembler, avec succès, l’intégralité du squelette carboné d’un stéréoisomère de l’hémicalide incorporant 21 centres stéréogènes contrôlés. Les travaux pionniers réalisés par notre consortium ont permis d’obtenir de précieuses informations sur la coupure ultérieure des groupes protecteurs, de comparer les spectres de RMN de l’intermédiaire avancé obtenu avec ceux de l’hémicalide et d’entrevoir les améliorations à apporter à la synthèse.

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Le projet AMICAL a, pour le moment, donné lieu à quatre articles dans des journaux internationaux à comité de lecture. Les résultats ont été présentés au cours de huit conférences et communications orales (dont une conférence invitée à un symposium international consacré à la chimie des produits naturels), une communication orale de vulgarisation et onze communications par affiche.

Malgré les progrès considérables qui continuent d'être accomplis en matière de dépistage et de traitement, le cancer reste un problème majeur de santé publique et va devenir l’une des premières causes de mortalité dans le monde au cours du 21ème siècle. Depuis plus d’une trentaine d’années, les produits naturels ont joué un rôle important dans le traitement du cancer. En effet, plus de 60% des médicaments utilisés en chimiothérapie anticancéreuse sont d´origine naturelle, ou issus de modifications de produits naturels. A l’heure actuelle, la découverte de composés possédant un nouveau mécanisme d’action représente un enjeu considérable pour le développement de nouvelles chimiothérapies anticancéreuses permettant de contrer les phénomènes de résistance ou de pallier l’inefficacité des traitements actuels contre certaines tumeurs. Dans ce contexte, lors d’une campagne de recherche de nouveaux et puissants composés cytotoxiques naturels, des chercheurs Français de l’unité mixte CNRS-Pierre Fabre, en association avec l’Institut de Recherche pour le Développement, ont récemment isolé un nouveau polycétide d’extraits de l’éponge marine Hemimycale sp., collectée en eaux profondes autour des îles Torres (archipel du Vanuatu) dans le Pacifique sud. Ce nouveau produit naturel, baptisé hemicalide, s’est révélé être un puissant agent antimitotique possédant une activité antiproliférative contre diverses lignées de cellules cancéreuses à des concentrations inférieures au nanomolaire. En outre, les études d’immunocytochimie ont indiqué que l’hémicalide agissait par déstabilisation du réseau de microtubules alpha/bêta avec un mécanisme différent des autres composés antimitotiques possédant une activité antitubuline tels que les taxoïdes ou les alcaloïdes du groupe Vinca. Cependant, la faible quantité d’hémicalide isolée à partir de la biomasse n’a pas permis une étude plus approfondie de sa structure tridimensionnelle et de ses propriétés biologiques. Le mode d’action apparemment original de ce nouveau produit naturel cytotoxique incite fortement la poursuite d’investigations biologiques plus détaillées. Cependant, comme son isolement à partir de l’éponge marine n’est pas une solution viable et étant donné que le micro-organisme potentiellement responsable de la production d’hémicalide comme métabolite secondaire n’a pas été identifié, la synthèse totale apparait la seule alternative possible d’obtention de ce produit naturel à l’heure actuelle. Ainsi, les travaux de recherche envisagés impliquent la mise au point d’une voie de synthèse efficace de l’hémicalide et/ou de stéréoisomères, l’attribution de la configuration de ses centres stéréogènes et l’accès à des analogues simplifiés permettant d’établir des relations de type structure-activité. Encouragés par l’unité mixte de recherche CNRS-Pierre Fabre, en charge des tests biologiques, le laboratoire de chimie organique de l’ESPCI et le laboratoire « synthèse et structure de molécules d’intérêt pharmacologique » de l’Université Paris Descartes ont décidé d’associer leurs compétences et leur savoir-faire en synthèse totale de produits naturels pour poursuivre l’aventure de l’hémicalide. L’objectif ambitieux de ce programme de recherche est de contribuer, par le biais de la synthèse totale, au développement d’un nouveau produit naturel comme agent anticancéreux innovant. Ces recherches pourraient conduire, à terme, à l’identification de nouvelles cibles biologiques et à la mise en évidence de mécanismes d’action encore inexplorés à ce jour en chimiothérapie anticancéreuse. Pour les chimistes de synthèse, l'hémicalide constitue également une cible fascinante en raison de sa structure complexe, son squelette à 46 atomes de carbones incorporant 21 centres stéréogènes et des motifs de type delta-lactone originaux. Des résultats préliminaires encourageants ont déjà été obtenus indiquant que l'objectif du projet peut être atteint et stimulant le développement de stratégies de synthèse efficaces et innovantes.