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Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Edition 2013


UZFUL-Chem


Préparation de Carbo- et Hétérocycles via de nouveaux procédés radicalaires éco-compatibles.

UZFUL-CHem
Préparation de Carbo- et Hétérocycles via de nouveaux procédés radicalaires éco-compatibles

Activation C–H en chimie radicalaire: Contexte
Les carbocycles et hétérocycles à 5- et 6-chainons constitue le squelette de base de nombreuses molécules d'intérêt pour des applications biologiques. Ils représentent des cibles intéressantes pour le chimiste organicien. Parmi les nombreuses mémoires rapportées dans la bibliographie sur la préparation de ce type de molécules, les réactions mettant en jeu des intermédiaires de type radicaux libres sont très attractives en raison des conditions généralement douces et neutres, ce qui rend ces conditions compatibles avec des nombreux groupements fonctionnels. De plus, les radicaux libres peuvent donner lieu à des réactions en cascade, permettant ainsi de former plusieurs liaisons carbone-carbone ou carbone-­hétéroatome en une seule opération, parfois avec des sélectivités très élevées.
Des études fondamentales réalisées dans les années 1980 ont permis de mieux comprendre ces phénomènes, ce qui a débouché sur le développement de réactions utiles sur le plan synthétique. En particulier, les migrations d'atome d''hydrogène au sein d'une espèce radicalaire peut être considérée comme une façon d'activer une position non réactive de la molécule et permettre d'introduire de la complexité dans la structure de départ. Les radicaux vinyliques sont particulièrement intéressants pour ce type de transformation car le radical issu du processus de migration d'atome d'hydrogène peut ensuite se réarranger à son tour pour donner naissance à des structures cycliques.
Dans le cadre de ce projet ANR collaboratif, une cascade radicalaire originale basée sur une activation de liaison C-­H sera développée en vue de la préparation de composés cycliques à 5- et 6-­chainons possédant une chaine latérale éthylénique, fonctionnalisable. Les conditions développées devront être respectueuses de l'environnement et les composés produits au cours de cette étude seront par la suite utilisés comme briques moléculaires pour la construction de molécules plus complexes, principalement à visée thérapeutique.

Consortium et methodologie
L'étude examinera dans un premier temps les limites et applications d'un certain nombre de réactifs originaux capables de promouvoir la cascade radicalaire souhaitée dans des conditions respectueuses de l'environnement (absence de métaux lourds par exemple). Cette première partie de l'étude sera réalisée sur un substrat modèle, en étroite collaboration entre le laboratoire CEISAM (Université de Nantes, France) et un laboratoire de l'Université de Berne (Suisse). Le champ d'application sera ensuite élargi dans un second temps à différents types de précurseurs et pour cela, les compétences de différents groupes de recherche seront mises en commun. L'étude de composés azotés très réactifs sera réalisée en partenariat avec l'Université Libre de Bruxelles (Belgique), et la synthèse de dérivés soufrés sera quant à elle menée en étroite collaboration avec le Trinity College Dublin (Irlande). Tous les résultats accumulés au cours de cette étude seront analysés à l'aide de méthode de calcul dans le but de proposer un modèle aussi général que possible permettant d'expliquer et, idéalement, prédire la réactivité pour chaque classe de substrat.

Résultats

Notre étude a permis de déterminer une série de réactifs complémentaires permettant de réaliser la cascade désirée avec de bons rendements et de bonnes sélectivités. Certains réactifs sont commerciaux, d'autres ont pu être mis au point au cours du projet. Nous avons pu préparer une série de molécules carbonées cycliques, fonctionnalisées par une chaine latérale éthyléniques, en une seule étape à partir d'alcynes terminaux dans des conditions douces (température ambiante et sans la nécessité pour une atmosphère contrôlée). Certains réactifs commerciaux (ou de synthèse) nous ont permis de réaliser la préparation d'intermédiaires avancés possédant une fonction sulfone, laquelle permet des fonctionnalisations ultérieures.

Les travaux développés dans le cadre de ce projet ANR Blanc ont d'ores et déjà donné lieu à huit publications dans des journaux internationaux à comité de lecture, généralistes (Chemistry: a European Journal, Angewandte Chemie International Edition...) ou bien visant plus particulièrement la communauté des chimistes organiciens (Organic Letters, Free Radical Research...). La quasi-totalité des publications produites au cours de ce projet collaboratif de dimension internationale ont été co-signées par deux partenaires du projet (le laboratoire CEISAM de l'Université de Nantes et un des partenaires étrangers impliqués dans le projet). Les résultats protégés par des publications ont par ailleurs été présentés sous forme de conférences à l'occasion de différents congrès internationaux, de workshop COST, ou à l'occasion de conférences invitées.

Perspectives

1) Démarrage d'un nouveau projet avec l'équipe du Professeur E. M. Scanlan (Trinity College Dublin) sur la préparation de nouveaux composés hétérocycliques.

2) Intégration dans le programme COST ''CHAOS'' (2016-2019) sur les réactions d'activation de liaisons C-H.

3) PICS CNRS ''CASCHEM'' (2018-2020) (développement de nouvelles cascades radicalaires basées sur des réactions d'activation C-H''), en collaboration avec P. Renaud (Berne, Suisse).
Porteur: F. Dénès.

Productions scientifiques et brevets

1. Bénéteau, R.; Despiau, C. F.; Rouaud, J.-C.; Boussonnière, A.; Silvestre, V.; Lebreton, J.; Dénès, F.* Chem. Eur. J. 2015, 21, 11378-11386. (IF = 5.317).

2. Bénéteau, R.; Despiau, C. F.; Rouaud, J.-C.; Boussonnière, A.; Silvestre, V.; Lebreton, J.; Dénès, F.* Chem. Eur. J. 2015, 21, 11378-11386.Bénéteau, R.;, Boussonnière, A.; Rouaud, J.-C.; Lebreton, J.; Graton, J.; Jacquemin, D.; Sebban, M.; Oulyadi, H.; Hamdoun, G.; Hancock, A. N.; Schiesser, C. H.; Dénès, F.* Chem. Eur. J. 2016, 22, 4809 (IF = 5.317).

3. Gloor, C. S.; Dénès, F.; Renaud, P.* Free Rad. Res. 2016, 50, S102-S111 (IF = 3.188)

4. Soulard, V.; Dénès, F.*; Renaud, P.* Free Rad. Res. 2016, 50, S2–S5 (IF = 3.188)

5. McSweeney, L.; Dénès, F.; Scanlan, E. M.* Eur. J. Org. 2016, 2080-2095 (IF = 2.882)

6. Gloor, C. S.; Dénès, F.*; Renaud, P.* Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13329-13332 (IF = 11.994)

7. McCourt, R. O.; Dénès, F.; Sanchez-Sanz, G.; Scanlan, E. M.* Org. Lett. 2018, 20, 2948-2951 (IF = 6.492).

8. McCourt R. O.; Dénès F.; Scanlan E. M. Molecules 2018, 23, 897 (IF = 3.098)

Partenaires

Bio21 Molecular Science-Australie University of Melbourne (Australia)

CEISAM Université de Nantes - UFR des Sciences et Techniques - Laboratoire CEISAM UMR 6230

LCO - Belgique Université Libre de Bruxelles (Belgium)

School of Chemistry - Irelande Trinity College Dublin (Ireland)

UB-DCB-Suisse Université de Berne - Dept für Chemie und Biochemie

Aide de l'ANR 260 133 euros
Début et durée du projet scientifique novembre 2013 - 48 mois

Résumé de soumission

La préparation de cycles à cinq et six chaînons (cyclopentanes, tétrahydrofuranes, pyrrolidines) possédant une chaine latérale éthylénique sera réalisée selon une nouvelle cascade radicalaire basée sur des tranpositions d'atomes d'hydrogène. L'étude examinera les limites et champs d'application possible avec différents réactifs permettant d'envisager la réalisation de cette cascade dans des conditions réactionnelles éco-compatibles. La game de substrats pouvant réagir et la nature du réactif utilisé seront étudiées. Les composés cycliques ainsi obtenus pourront servir de précurseurs pour le développement de nouvelles méthodologies (agrandissement de cycle, réactions de couplage croisés sélectives). Les applications seront orientées vers la préparation de motifs pouvant servir de fragments dans l'élaboration de cibles plus complexes.

 

Programme ANR : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7) 2013

Référence projet : ANR-13-BS07-0010

Coordinateur du projet :
Monsieur Fabrice DENES (Université de Nantes - UFR des Sciences et Techniques - Laboratoire CEISAM UMR 6230)

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.