Enjeux de l’utilisation des bactériophages comme outil de désinfection et de thérapie – ResisPhages

Pour certains, les virus de bactéries, ou bactériophages, sont appelés à devenir un instrument majeur de la lutte contre des infections aigües ou chroniques chez l'homme, les animaux d'élevage ou les plantes. Ils permettront également de désinfecter des instruments, des locaux, des aliments et pourraient être utilisés en prophylaxie. Les bactériophages sont également envisagés pour faire face aux bactéries hautement pathogènes, pouvant présenter une menace bioterroriste. En France, la phagothérapie n’est actuellement pas autorisée mais quelques essais compassionnels ont déjà été effectués avec des exemples de réussites spectaculaires, souvent médiatisées.

Selon d'autres avis, l'utilisation des bactériophages restera anecdotique en raison des nombreuses contraintes de sécurité et des incertitudes liées à l'utilisation thérapeutique de microorganismes vivants, de la haute fréquence des résistances naturelles, du segment restreint de son utilisation potentielle et de son coût.

Le projet proposé a pour objectif d'apporter des éléments de réponse aux questions concernant les résistances naturelles et acquises, et aux questions concernant les échanges génétiques susceptibles de survenir lors de coïnfections. Il est réalisable grâce aux connaissances disponibles sur les mécanismes de résistance aux phages, au moins chez les microorganismes modèles, et grâce à la révolution technologique en cours en termes de séquençage de masse à bas coût. Ces éléments permettent d'examiner la phagothérapie avec un regard neuf.

Au moins deux usages pourraient amener à utiliser de nouveau la phagothérapie en France : d'une part la décontamination douce d'équipements ou de locaux, et d’autre part la lutte contre les infections par des germes multirésistants aux antibiotiques (MDR). Les germes de Pseudomonas aeruginosa ou d'Acinetobacter baumannii fréquemment isolés chez des brûlés ou lors d’infections post-chirurgicales notamment chez des soldats blessés au combat sont de plus en plus souvent des souches MDR appartenant à quelques clones internationaux. Ces clones possèdent généralement des plasmides ou des transposons portant des gènes de résistance aux antibiotiques. Certains clones ont une grande capacité à former des biofilms.

Le projet vise à constituer, pour trois espèces bactériennes pertinentes en médecine militaire, une collection de souches résistantes aux traitements classiques par chimiothérapie, puis à savoir sélectionner des cocktails de bactériophages les plus efficaces possibles. L’utilisation de cocktails plutôt que d’un phage unique contribuera à se prémunir du risque d’émergence de bactéries résistantes aux phages et à réduire les coûts. Les phages seront séquencés et annotés, et leur interaction avec les souches bactériennes sera étudiée en posant quatre questions clés en termes de sécurité :

(i) y a-t-il un risque que les phages introduisent de nouveaux gènes dans les souches ciblées, susceptibles de faire émerger des souches bactériennes plus dangereuses ?

(ii) lors du cycle lytique, y a-t-il un risque que les phages d'un cocktail échangent des gènes entre eux ?

(iii) à quelle fréquence apparaitront les souches bactériennes résistantes aux phages mis en œuvre, et auront-elles un spectre de résistance aux antibiotiques modifié ? De même, les souches accumulant les résistances aux antibiotiques verront-elles leur susceptibilité aux phages changer ? Existe–t-il des souches résistantes à n'importe quel phage ?

(iv) quel est le risque de transmission de la résistance aux antibiotiques d’une souche bactérienne à une autre par l’intermédiaire des phages ? Le problème du transfert d’ADN par les phages est souvent considéré comme inexistant dès lors que des phages virulents sont utilisés. Ceci n’est pas avéré, puisque une transduction généralisée est possible à un taux faible mais non négligeable si une sélection par les antibiotiques est utilisée.