Encéphalite avec autoanticorps anti-récepteurs synaptiques : un nouveau modèle de troubles psychotiques – AutoMobil

Les troubles psychotiques, englobant la schizophrénie et les troubles bipolaires, sont des problèmes de santé majeurs dans le monde et ils résulteraient d'un déséquilibre entre des systèmes de neurotransmission. Toutefois, en raison de leur complexité et du nombre restreint d'outils moléculaires pertinents, notre compréhension des troubles psychotiques reste limitée. Récemment, la description d'encéphalite avec des auto-anticorps (Ac) dirigés contre des récepteurs synaptiques a fourni la possibilité d’explorer sous un nouvel angle les mécanismes moléculaires de troubles psychotiques. La plus fréquente de ces encéphalites est celle associée à des auto-anticorps contre les domaines extracellulaires des récepteurs glutamatergiques NMDA (NMDAR). Les patients présentent initialement des symptômes psychiatriques avec des idées délirantes et des symptômes maniaques avant de développer plus tard, des symptômes neurologiques tels que des convulsions et une dyskinésie. Malgré la gravité des symptômes, environ 80% des patients guérissent complètement après des traitements immunomodulateurs, suggérant un rôle direct de NMDAR-Ab et offrant donc un modèle humain d’étude de l’interaction fonctionnelle autoanticoprs et troubles psychotiques. Cependant, même si elle constitue une importante percée conceptuelle, la présence et surtout le rôle précis des auto-anticorps dans des troubles psychotiques restent inconnus.
Le but de notre projet est de combiner des approches pluridisciplinaires (clinique, immunologique, et neurosciences) afin d’explorer l'hypothèse selon laquelle l'émergence de certains troubles psychotiques serait due à une anomalie de l’interaction cerveau-système immunitaire. Nous proposons i) d'identifier et de purifier les auto-anticorps dirigés contre les récepteurs synaptiques dans les populations de patients psychotiques bien caractérisés (avec ou sans symptômes neurologiques associés), ii) d’identifier les caractéristiques cliniques et immunologiques des patients psychotiques (premiers épisodes) présentant des auto-anticorps et iii) d'utiliser ces auto-anticorps comme outils cellulaires afin d’identifier leurs conséquences fonctionnelles sur la mobilité des récepteurs et les dysfonctionnements neuronaux. En plus d'explorer de nouveaux mécanismes étio-pathogéniques qui sous-tendent les troubles psychotiques, ce projet devrait conduire à l'identification de biomarqueurs innovants pour le diagnostique précoce et le pronostique, permettant de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ce projet multidisciplinaire et novateur sera effectué par trois partenaires qui sont reconnus internationalement dans leurs domaines d’expertise sur l'aspect clinique et fondamentale des troubles encéphalite auto-immune (Honnorat, Centre Référence Français pour syndrome neurologique paranéoplasique ; directeur Unité Inserm, Lyon), la recherche clinique en psychiatrie (Fondamental Fondation, directeur Leboyer, Créteil), et l’imagerie dynamique de pointe en neuroscience (Groc, CNRS Interdisciplinary Institute for Neuroscience, Bordeaux). L'expertise du laboratoire Honnorat pour purifier les NMDAR-Ab de patients atteints d'encéphalite sera centrale dans l'identification de nouveaux auto-anticorps et biomarqueurs. Le réseau des centres d'experts établi par la Fondation FondaMental permettra l’étude clinique systématique (psychiatriques et cognitifs) et biologique (immuno-inflammation) ainsi que l'évaluation des patients atteints d'encéphalite NMDAR-Ab et/ou premiers épisodes psychotiques. Enfin, le laboratoire Groc utilisera l'imagerie de suivi de nanoparticule/recepteur unique afin d’identifier les mécanismes moléculaires activés par ces autoanticorps (travaux préliminaires prometteurs). En conclusion, ce projet multidisciplinaire permettra de mieux comprendre, de détecter (biomarqueurs), et d’identifier des dysfonctionnements synaptiques impliqués dans les troubles psychotiques.