Contributions des anomalies épigénomiques à l’étiologie des troubles autistiques – EPI-ASD

Le trouble autistique (TA) appartient à la catégorie des Troubles Envahissants du Développement (TED) qui se caractérisent par une altération qualitative des interactions sociales et de la communication, et le caractère restreint, stéréotypé et répétitif des comportements, des intérêts et des activités. Ces anomalies apparaissent avant l’âge de trois ans. Leur prévalence est estimée à 1/150-1/200. De nombreux arguments plaident en faveur d’une participation importante de facteurs génétiques dans l’étiologie du TA, en particulier i) l’agrégation familiale (4,5% des familles d’autistes possèdent plus d’un enfant atteint, signifiant un risque de récurrence dans ces familles 22 fois plus élevé que dans la population générale) et ii) l’excès de jumeaux monozygotes concordants pour l’autisme (60-92%) par rapport aux jumeaux dizygotes. Dans environ 10% des cas, l’autisme est associé à une pathologie connue comme le syndrome de l’X fragile, la sclérose tubéreuse de Bourneville ou le syndrome de Rett. Différentes approches telles que l’analyse de liaison, l’approche gène candidat et l’étude des remaniements chromosomiques ont été utilisées pour tenter de caractériser d’autres gènes impliqués. Plusieurs gènes candidats ont été ainsi identifiés parmi lesquels NRXN1, NLGN3, et SHANK3. Cependant, chacun de ces gènes ne rend compte que d’un petit nombre de cas, suggérant que le TA est vraisemblablement une affection polygénique. Enfin, 5% des sujets autistes sont porteurs d’une anomalie chromosomique, les plus fréquemment décrites étant la duplication 15q11-12 et les délétions 2q37 et 22q13.3. Malgré une approche multidisciplinaire, les bases moléculaires de la très grande majorité des cas restent donc encore inexpliquées. Les mécanismes épigénétiques tels la méthylation de l’ADN ou la modification des histones changent spécifiquement la manière dont les gènes sont exprimés. Des études récentes ont souligné l'importance des perturbations épigénétiques dans l'étiologie de diverses pathologies parmi lesquelles la maladie d'Alzheimer ou la schizophrénie. Parallèlement, de nombreuses observations plaident en faveur du rôle des anomalies épigénétiques dans l’étiologie de l’autisme comme la présence de signes autistiques chez des patients porteurs de mutations à composante épigénétiques (syndrome de l’X fragile, syndrome de Rett). Cette hypothèse est également confortée par le fait que 1% des patients sont porteurs d’une duplication maternelle d’une région soumise à empreinte en 15q11-q13. Enfin, des analyses transcriptomiques réalisées chez des jumeaux monozygotes discordants pour le TA ont révélé l’existence de gènes différentiellement exprimés. Peu d’études ont cependant abordé la question du rôle des anomalies épigénétiques dans l’étiologie du TA. De plus, toutes ont été menées sur des échantillons post-mortem de cerveau ou des lignées lymphoblastoïdes et/ou ne se sont intéressées qu’à quelques loci candidats. C’est la raison pour laquelle nous souhaitons mettre en place un projet ambitieux visant à évaluer de manière systématique l'impact des anomalies épigénomiques sur le développement des troubles autistiques. Cette analyse intégrée combine des études de modification de la chromatine et d’expression de miRNA à l’aide de technologies haut-débit (ChIP-Seq, MeDIP-Seq et carte microfluidiques) et s’appuie sur l’analyse de cellules souches multipotentes obtenues à partir de biopsies de muqueuses olfactives provenant d'individus sains et d'individus atteint de TA. Les retombées de ce projet sont multiples. D’une part, ce travail devrait permettre d’approfondir nos connaissances des bases moléculaires de l’autisme et d’identifier de nouveaux loci impliqués dans cette pathologie. La découverte de signatures épigénétiques et microARNs associées à l’autisme devrait en outre offrir de nouveaux outils diagnostiques. Enfin, la nature réversible des modifications épigénétique apporte à plus long terme des possibilités thérapeutiques prometteuses.