Développement d'un patch cardiaque structurellement et mechaniquement modulable pour le dépôt des progénitrices cardiovasculaires dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. – CardiacPatch

La thérapie cellulaire cardiaque représente un réel espoir pour l’amélioration de la fonction du myocarde chroniquement défaillant. Cependant, jusqu'à présent, les résultats cliniques des essais de thérapie cellulaire n'ont pas été à la hauteur des attentes soulevées par les études expérimentales qui les ont précédées. L'analyse des causes de ces résultats décevants a conduit à trois conclusions principales: 1) la réparation du myocarde endommagé devrait être plus efficace si l’on utilise des cellules dotées d'un fort potentiel de différenciation cardiomyogénique plutôt que les types cellulaires utilisés à ce jour; 2) l'injection des cellules n'est pas une technique satisfaisante, principalement parce qu'elle implique une dissociation protéolytique des cellules qui induit leur mort par apoptose; 3) l'efficacité de la greffe des cellules est largement dépendante du taux de prise de greffe qui, à son tour, nécessite un apport sanguin adéquat à la survie du greffon. Afin d’apporter des réponses à ces trois problématiques, nous nous proposons de passer d'une thérapie cellulaire simple à une ingénierie tissulaire composite comportant l'utilisation de cellules souches embryonnaires humaines (hCSE) dérivées en progéniteurs cardiaques et ensemencées sur une matrice biocompatible comportant également des cellules endothéliales issus de la même source cellulaire embryonnaire et susceptibles d’apporter à ces progéniteurs cardiaques un soutien trophique. Bien que le concept d'un tel patch ne soit pas nouveau, un problème encore non résolu est celui de la migration des cellules hors de leur support afin qu’elles puissent coloniser le myocarde sous-jacent. L'objectif fondamental de ce projet est donc de concevoir un patch permettant une telle migration, en postulant que les cellules ayant migré hors de ce patch pourront ensuite améliorer l'angiogenèse et la fonction cardiaque par l'intermédiaire, éventuellement, du couplage de ces néo-cardiomyocytes issus de hCSE avec les cardiomyocytes hôtes.

Pour atteindre cet objectif, nous avons l'intention de développer un patch en nanofibres electrospinnées à base de collagène. Ce patch sera ensuite co-ensemencé avec deux populations de cellules ayant une origine commune mais différenciées de manière différente afin d’obtenir d’une part des progéniteurs cardiaques et d’autre part des progéniteurs endothéliaux. Afin de faciliter la migration des progéniteurs cardiaques hors du patch, nous optimiserons la permissivité de celui-ci en ajustant ses paramètres physiques (taille des pores), chimiques (chimie de surface) et éventuellement biologiques (ajout de molécules auxiliaires actives). Pour reproduire le futur environnement cardiaque du patch après greffe, nous développerons un modèle ex vivo dans lequel le patch sera mis en contact avec une couche épicardique humaine explantée lors d’interventions de chirurgie cardiaque. Nous faisons en effet l’hypothèse que les facteurs sécrétés par l’épicarde peuvent jouer un rôle clé vis-à-vis des cellules présentes sur le patch. Si ces facteurs ne suffisent pas, nous gardons la possibilité d’ajouter des facteurs chimio-attractants par injection intra-myocardique afin d’optimiser la migration des cellules. Les potentiels des cellules à migrer hors de ce patch et, par la suite, à améliorer la fonction du myocarde infarci chronique seront finalement testés dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde.

Pour mener ce projet à bien, nous avons mis en place un consortium multidisciplinaire impliquant trois laboratoires et une entreprise qui ont une expertise dans 1) les nanotechnologies et l'architecture des biomatériaux, 2) le développement de biomatériaux à base de collagène pour une utilisation clinique, 3) le développement cardiovasculaire et la différenciation des cellules souches embryonnaires humaines vers les lignées cardiaques et endothéliales, et 4) les modèles animaux d'infarctus du myocarde et les essais cliniques en thérapie cellulaire cardiaque.