Combiner les approches de genetiques et proteomiques quantitatives pour elucider la reponse cellulaire aux dommages a l’ADN. – CeLeNed

Contexte de la recherche:
Un point commun à toutes les cellules cancéreuses est leur nombre anormalement élevé de mutations. Ces mutations apparaissent à la suite d’une exposition à certains agents qui modifient la molécule d’ADN telles que certaines irradiations (Ultra-Violet, rayons gamma) ou composés chimiques (fumée de cigarette, pesticides). Les cellules possèdent des mécanismes de détection et de réparation des dommages causés à la molécule d’ADN et l’on sait aujourd’hui que la plupart des cellules cancéreuses sont affaiblies dans leur capacité à détecter et réparer les dommages causes à la molécule d’ADN. Une meilleure connaissance de ces mécanismes représente un double enjeu : en effet, par l’analyse génétique des cellules cancéreuse, il est possible d’interroger la molécule d’ADN pour savoir quel voie de la réparation est affectée par une ou des mutations et ainsi d’adapter la réponse thérapeutique en conséquence.
De plus, si l’on parvient à identifier à l’échelle moléculaire les acteurs de cette réponse, il sera possible de trouver des traitements qui seront toxiques spécifiquement pour les cellules cancéreuses ce qui augmentera grandement le confort des patients.
Dans notre laboratoire nous étudions cette réponse aux dommages causés à la molécule d’ADN par l’étude d’un petit organisme modèle, appelé C. elegans. En effet, ces mécanismes de défense de la molécule d’ADN sont si importants qu’ils sont conservés, c’est-a-dire fondamentalement similaires, d’un organisme à l’autre. L’intérêt d’étudier un organisme modèle réside dans sa facilité de manipulation (rapidité de développement, de croissance et de reproduction) et la convergence des recherches effectuées dans différents laboratoires partout dans le monde.

Résume de la recherche:
Une famille de protéines, appelées ubiquitines, possède la capacité de se lier chimiquement aux autres protéines et d’en modifier leur fonction. Nous avons identifié dans le laboratoire une protéine particulière, appelée ULP-3, qui coupe et désolidarise les molécules d’ubiquitine de ses substrats. L’absence de ULP-3 entraine une incapacité des cellules à répondre normalement aux dommages causés à la molécule d’ADN et à leur élimination par mort cellulaire. Notre but est de comprendre le mode d’action de ULP-3 et plus précisément d’identifier quelles protéines sont normalement sa cible. Pour se faire nous avons développé une technologie innovante de protéomique quantitative, appelée SILAC, qui permet de suivre à l’échelle d’un organisme entier les changements quantitatifs de toutes les protéines présentes. Nous appliquons cette technologie sur un ver microscopique, C. elegans, qui possède essentiellement les mêmes mécanismes de réparation de l’ADN endommagée.
Les protéines ainsi identifiées seront des candidats particulièrement intéressants pour le développement de nouveaux traitements thérapeutiques.

Enjeux en matiere de cancerologie et sante publique:
Les traitements visant à combattre le développent de tumeurs présentent de lourds effets secondaires. En effet, qu’ils soient de nature radiologique ou chimique en ciblant les cellules qui se divisent les traitements affectent aussi les tissus sains qui ont besoin de proliférer (muqueuses, cellules immunitaires, sanguines). Nous proposons à travers ce projet, l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques permettant d’affiner les futurs traitements anticancéreux et de réduire leur toxicite.