Rôle des peptides dérivés de la préproghreline dans le contrôle de l’axe GH/IGF-1, de la prise alimentaire et du métabolisme – ISO-GHRELIN

Bien que des avancées importantes aient été réalisées pour caractériser les facteurs impliqués dans la régulation de l'appétit et du métabolisme, les mécanismes responsables de la physiopathologie des troubles alimentaires et métaboliques et le lien entre les dérégulations neuroendocrines et la nutrition dans ces pathologies ne sont pas encore bien caractérisés.
Parmi les facteurs gastrointestinaux connus pour réguler l'appétit et le métabolisme pour maintenir l'équilibre énergétique, la préproghréline est considérée comme une prohormone unique car elle code différents peptides dérivés ayant des structures et fonctions différentes. Tandis que les effets biologiques de la ghréline acylée, puissant sécrétagogue de l'hormone de croissance (GH) et seule hormone orexigène synthétisée dans le tractus gastro-intestinal, ont été bien caractérisés, le rôle des autres variants de la préproghréline, la ghréline désacylée et l'obestatine, dans ces régulations reste à caractériser.
L'absence de dosages sélectifs pour ces différents peptides a constitué jusqu'à aujourd'hui un frein important pour comprendre comment ces peptides gastro-intestinaux sont régulés dans des situations physiologiques et pathologiques.
Le but de ce projet de recherche est de déterminer l'importance relative de chacun de ces peptides et leurs effets combinés pour moduler la sécrétion de GH, le comportement alimentaire et le métabolisme. Ceci sera abordé sous trois points.
(1) Nous proposons de déterminer le rapport relatif des peptides dérivés de la préproghréline dans différentes conditions nutritionnelles chez le rongeur et chez des sujets présentant des troubles alimentaires comme l'anorexie ou l'hyperphagie. Nous avons en effet récemment développé des dosages sensibles et sélectifs pour mesurer de manière fiable ces différents peptides.
(2) Pour comprendre l'importance physiologique des ratios de ces différents peptides dans le contrôle de l'axe GH/IGF-1, le comportement alimentaire et le métabolisme, nous utiliserons des souris invalidées pour le gène de la préproghréline et qui ne produisent ni ghréline ni obestatine. Ces souris seront traitées avec différentes combinaisons de ces peptides dans une variétés de doses pour mimer les ratios mesurés dans les conditions physiologiques et pathologiques.
(3) Afin de comprendre les mécanismes d'interaction des peptides dérivés de la préproghréline au niveau du système nerveux central, nous explorerons l'activité cFos chez des souris génétiquement modifiées exprimant la protéine fluorescente GFP dans les sous-populations de neurones impliqués dans la régulation de l'axe GH/IGF-1, l'appétit et le métabolisme.
En combinant des approches biochimiques et physiologiques, ce projet permettra de mieux appréhender les actions combinées des différents peptides gastro-intestinaux dérivés d'un précurseur commun , la préproghréline, au niveau du système nerveux central pour maintenir l'équilibre énergétique en régulant l'activité des circuits neuroendocrine contrôlant l'axe GH/IGF-1, le comportement alimentaire et le métabolisme.