Du collagène synthétique au collagène dopé : conception de nouvelles molécules peptidomimétiques – COLD

Le collagène est la protéine la plus abondante dans le règne animal. Chez l’humain, le type I représente 90% du squelette et est également présent dans le reste du corps. Il possède une structure fibrillaire qui se compose de plusieurs triples hélices s’enroulant entre elles pour former des microfibrilles. Des anomalies de cette structure sont associées à des maladies du tissu conjonctif que l’on pourrait mieux comprendre en cernant les paramètres gouvernant cet assemblage. Le collagène est aussi un biomatériau important en raison de ses propriétés mécaniques uniques. Il est possible de l’extraire à partir d’animaux cependant, son hétérogénéité, les risques immunogènes et l’impossibilité de préserver sa structure intacte lors de son extraction le rendent peu attrayant pour des applications biomédicales. Par ailleurs, son expression hétérologue reste délicate. La conception de nouveaux biomatériaux constitue donc un enjeu économique important. Les chercheurs ont proposé ces dernières années un grand nombre de nouvelles molécules potentielles. Une stratégie souvent employée est de mimer le collagène avec des peptides dont la structure primaire s’inspire de la triade la plus rependue dans le collagène naturel. La séquence canonique de ces peptides est ainsi (Pro-Hyp-Gly)n, où 5<n<15, et Pro, Hyp et Gly correspondent à la proline, la 4-hydroxyproline et à la glycine, respectivement. Dans certaines conditions, il a été montré que l’on pouvait obtenir une triple hélice de collagène voire un arrangement supramoléculaire supérieur. Cependant aucun de ces mimes de collagène n’a pour l’instant pu reproduire les propriétés du collagène natif.<br />Nous proposons ici de concevoir des peptidomimétiques originaux, intégrant résolument certaines caractéristiques du collagène (collagène synthétique). Nous n’annonçons pas trouver des composés prêts à être utilisés à des fins biomédicales, mais nous souhaitons déjà mettre en évidence une nouvelle génération de molécules prometteuses in vitro. Notre approche se différencie des autres études pour trois raisons principales. Premièrement, nous envisageons d’utiliser les propriétés structurales uniques de deux acides aminés non naturels que nous avons récemment décrits: les CF3-pseudoprolines et les acides b,g-diaminés. Les CF3-pseudoprolines permettent de contrôler efficacement les paramètres thermodynamiques et cinétiques au niveau de la chaîne peptidique. Il est ainsi possible de préstructurer le squelette dans une conformation dite PPII, qui est nécessaire à la formation de la triple hélice de collagène. Cela décroit alors le coût entropique pour le repliement du collagène. En ce qui concerne les acides diaminés, la présence de donneurs de liaisons H supplémentaires pourrait permettre de favoriser des arrangements supramoléculaires. Nos résultats préliminaires indiquent effectivement que des assemblages peuvent se produire spontanément. En outre, des calculs de structure RMN sur des peptides hybrides incorporant ces acides diaminés ont montré que l’on obtenait des conformations étendues rappelant très fortement les hélices PPII. Cela est un argument supplémentaire pour utiliser les acides diaminés dans le cadre du collagène. Deuxièmement, nous prévoyons d’étudier les interactions entre le collagène de type I et nos molécules. Nous nous attendons à ce que certains peptidomimétiques modifient ou stabilisent les phases de collagène (collagène dopé). Comme étape préliminaire, nous remplacerons le collagène natif par de simples CMPs, afin de pouvoir décrire les interactions éventuelles à l’échelle atomique. Troisièmement, nous utiliserons une approche pluridisciplinaire pour mener à bien ces études, en utilisant la chimie organique, les spectroscopies CD, RMN liquide et solide, la microcalorimétrie, la dynamique moléculaire et les microscopies. Ce projet est ambitieux mais la synergie entre ces différentes techniques doit permettre d’obtenir une vue intégrée pour la conception rationnelle de nouveaux peptidomimétiques.