Elaboration de nanoscapsules recouvertes de dextrane à visée biomédicale – Nanocapdex

Des nanocapsules constituées d'un recouvrement en dextrane, d'une écorce en polymère stimulable et d'un cœur liquide huileux ont été obtenues par l'utilisation combinée d'une polymérisation radicalaire contrôlée en miniémulsion et d'un tensioactif multi-réactif dérivé du dextrane à fois macro-agent de transfert de la polymérisation et stabilisant de la miniémulsion.
Le choix du cœur huileux et les caractéristiques tensioactives du dérivé dextrane sont des facteurs cruciaux afin d'obtenir une distribution de taille adéquate pour ces nano-objets et d'assurer leur stabilité durant et après la polymérisation.
L'autre challenge est la formation d’une morphologie cœur-écorce pour ces nanocapsules. Elle est assurée à la fois par une ségrégation de phase avec l’huile et par le confinement de la polymérisation à l'interface liquide/liquide des gouttelettes grâce au stabilisant multi-réactif. Le contrôle de la polymérisation est le dernier verrou à lever afin de maitriser la longueur des greffons polymères produits et par là même, l'épaisseur de l'écorce. Ce dernier point est rendu possible par le macro-agent de transfert et l'optimisation des conditions de polymérisation.

Des nanocapsules biocompatibles et pH-sensibles à cœur huileux ont été élaborées par polymérisation radicalaire contrôlée en miniémulsion confinée à l’interface liquide/liquide, à partir d’un stabilisant polysaccharide multi-réactif. Ces objets ont été caractérisés en termes de taille, de recouvrement polysaccharide, de stabilité colloïdale et de morphologie. Le potentiel biomédical de ces nano-objets, notamment pour l’administration intraveineuse d’agents anticancéreux hydrophobes, a été montré (encapsulation et libération d’une substance active modèle, fonctionnalisation de la surface, cytotoxicité…).

Compte-tenu des besoins critiques de nouveaux traitements en médecine dans le futur, de nouveaux systèmes de délivrance de médicaments notamment basé sur le concept de nanomédecine sont tout particulièrement intéressants, tout particulièrement en cancérologie. Pour répondre à ces besoins, le présent projet a réalisé des travaux innovants qui ont abouti à l'élaboration d'une nouvelle plateforme de nanocapsules pour la délivrance de médicaments. Les retombées scientifiques et techniques de ce projet ont permis d'accroître les connaissances dans le domaine de la nanomédecine de différentes façons.
-Tout d'abord, ce projet a permis d'établir un nouveau procédé d'élaboration de nanocapsules combinant polymérisation radicalaire contrôlée et en miniémulsion et utilisation d'un transurf. Les limites d'utilisation de ce procédé ont été testées dans le cadre de la famille de transurfs envisagée. Une meilleure compréhension pourra être établie entre les caractéristiques des nanocapsules et les conditions expérimentales employées (type de transurf, conditions de polymérisations, conditions de formulations….). Il reste encore à approfondir ce point au niveau de la morphologie précise des capsules grâce à des analyses en cours.
- D'autre part, cela permettra à l’avenir de développer des nanocapsules à recouvrement dextrane fonctionnalisées pour des applications spécifiques notamment dans le domaine de la délivrance d'anticancéreux et qui pourront être testés in vivo par des biologistes.

Le caractère interdisciplinaire de ce travail lui confère une forte valeur ajoutée. Cela a déjà permis d’aboutir à la publication de 3 articles dans des journaux scientifiques, d’une thèse de doctorat et de 15 communications en congrès internationaux ou nationaux. D’autres valorisations scientifiques sont en cours. Ce projet concernant essentiellement la recherche amont, les retombées industrielles et économiques ne seront pas immédiates mais pourront l’être à plus long terme, notamment dans le domaine biomédical.

Ces dernières années, la recherche dans le domaine des nanomédecines a connu un essor en raison du potentiel d’utilisation des nanovecteurs pour les thérapies cancéreuses. Parmi ces vecteurs, les nanocapsules sont des systèmes nano-vésiculaires présentant une structure cœur-écorce, le cœur jouant le rôle de réservoir liquide pour encapsuler les médicaments et la couronne de membrane protectrice. Les nanocapsules représentent un vecteur prometteur en raison de la versatilité de son cœur, de leur grande capacité d’encapsulation et de la plus faible quantité de polymère les constituant par rapport aux nanoparticules. Dans ce contexte, ce projet vise à développer une nouvelle plateforme de nanocapsules recouvertes de dextrane et de morphologie contrôlée. Elles seront constituées d’un recouvrement de dextrane, d’une écorce en polymère stimulable et d’un cœur liquide huileux.
Cette approche originale combine l’utilisation de la polymérisation en miniémulsion, d’une méthode avancée de polymérisation radicalaire contrôlée (PRC) et d’un tensioactif réactif appelé transurf. Lors d’un procédé de miniémulsion, la polymérisation est localisée uniquement à l’intérieur des nanogouttelettes obtenues après émulsification. L’avantage majeur de ce procédé est d’obtenir une suspension finale de nano-objets de dimension voisine de celle de l’émulsion de départ. Le transurf sera un dérivé du dextrane capable à la fois de stabiliser la miniémulsion et d’être un agent de transfert lors de la polymérisation. Localisé à la surface des nanogouttelettes, le transurf conduira à un confinement de la polymérisation à partir de la surface aboutissant à la formation des nanocapsules. De part le caractère multi-fonctionnel de ce transurf, des copolymères greffés seront produits. Leurs greffons constitueront l’écorce interne en polymère reliée chimiquement au recouvrement en dextrane. L’utilisation combinée du transurf avec la PRC (ici, polymérisation du type Reversible Addition Fragmentation Chain Transfer –RAFT) devrait faciliter le contrôle de la structure de la nanocapsule, tout particulièrement de son épaisseur.
L’objectif de ce projet est de produire une nouvelle plateforme de nanocapsules à cœur huileux par polymérisation en miniémulsion directe à l’aide de transurfs hydrosolubles. Ces nanocapsules seront ensuite caractérisées et les relations entre leur structure et leurs conditions d’obtention seront établies. Des sondes de fluorescences utilisées comme modèles de futurs médicaments seront encapsulées à l’intérieur des nanocapsules durant leur synthèse. Au final le potentiel des ces nouvelles nanocapsules pour la délivrance de médicaments sera évalué sous différents aspects : la stabilité de ces nano-objets en milieu physiologique sera étudiée en fonction de leur morphologie ainsi que leur profil de libération des sondes de fluorescence, puis leur caractère furtif vis-à-vis du système immunitaire sera examiné et au final, leur capacité à être modifié pour attacher des agents de ciblages sera évaluée grâce à d’autres sondes fluorescentes. Afin d’accomplir tout cela, la première tâche consistera à concevoir et synthétiser une famille de transurf hydrosolubles dérivée du dextrane. De telles macromolécules contiendront à la fois des fonctionnalités RAFT et des groupements hydrophobes afin d’agir à la fois en tant que macro-agent RAFT et tensioactif. D’autre part des fonctionnalités supplémentaires faciliteront la post-modification des nanocapsules à leur surface.
Ce projet donne l’opportunité de développer une nouvelle méthode de synthèse de nanocapsules recouvertes de dextrane avec une structure complexe et contrôlée. A notre connaissance, il s’agira des premières nanocapsules recouvertes de dextrane obtenues par utilisation combinée d’une PRC en miniémulsion et de tensioactifs réactifs dérivés du dextrane. Ce seront aussi les premiers transurfs multi-fonctionnels polysaccharides employés en polymérisation radicalaire contrôlée en miniémulsion.