Réponse adaptative et maladaptative au stress : caractérisation longitudinale en imagerie cérébrale et corrélats moléculaires – SIGMA

Les troubles affectifs résultent d’une interaction gêne-environnement et le stress est un des facteurs de risque qui peut précipiter leur émergence. Tous les individus font l’expérience d’évènements de vie stressants. Dans certains cas, le stress aigu ou répété induit des troubles affectifs, mais la majorité des individus sont résilients à ces effets. La capacité à s’adapter au stress a un impact significatif sur le devenir fonctionnel et la santé à long terme de chaque individu. On connait les effets physiologiques et comportementaux du stress chez l’homme et chez l’animal. Cependant, la réponse adaptative et mal-adaptative au stress a été très peu étudiée. Des études récentes combinant des techniques comportementales, moléculaires et électrophysiologiques à l'utilisation de modèles animaux montrent que le stress peut induire des déficits mnésiques, des modifications de la plasticité au sein de circuits neuronaux spécifiques ainsi que des effets drastiques au niveau cellulaire, en particulier la mort cellulaire. L'étude des événements induits par le stress exige des approches diachroniques; ainsi, l'utilisation longitudinale de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) in vivo couplée à une caractérisation ex vivo (moléculaire et en imagerie) apparaissent pertinentes pour l’étude de la neurobiologie du stress.
Dans ce projet, nous proposons d'étudier les changements fonctionnels et structuraux au niveau cérébral associés à la réponse normale et pathologique au stress. Pour cela, nous utiliserons des méthodes multimodales d’IRM in vivo et ex vivo pour comparer les effets d’un stress aigu et répété chez deux souches de rats présentant une sensibilité différente au stress. Dans le même temps, nous détecterons les marqueurs moléculaires du stress dans différentes régions cérébrales chez ces deux souches de rats afin de détecter des corrélations potentielles entre les changements observées en imagerie anatomique et fonctionnelle et les mesures quantitatives de ces différents marqueurs moléculaires. Les données d’imagerie seront acquises à NeuroSpin sur un Bruker 7T PharmaScan. L'utilisation d'un paradigme de stress que nous avons validé (Tâche 1), nous permettra de quantifier les changements des différents paramètres IRM associés au stress: structure cérébrale (Tâche 2), fonctionnement cérébral (Tâche 3), microstructure et connectivité de la matière blanche (Tâche 4), et de détecter des marqueurs moléculaires du stress (marqueurs de l'activité cérébrale fonctionnelle et structurelle, voies de l’inflammation) (Tâche 5). L’étude longitudinale permettra d’évaluer les changements à différents moments de l'exposition au stress chez les deux souches de rats : 1) la comparaison entre les niveaux de base fournira des biomarqueurs de la vulnérabilité au stress; 2) la comparaison avant et après l'exposition au stress aigu fournira des biomarqueurs des effets du stress 3) la comparaison avant et après exposition à un stress répété fournira des biomarqueurs de l'habituation.
Ce projet est une collaboration entre des groupes de renommée internationale, dont le premier est spécialisé dans la recherche translationnelle des mécanismes intégrés des effets du stress (Partenaire 1), le deuxième dans la pathogenèse des troubles mentaux liés aux effets stress (Partenaire 2), et le troisième dans la recherche translationnelle en imagerie cérébrale (Partenaire 3).
L’investigation des circuits neuronaux et des voies moléculaires de la résilience fournira un outil de compréhension de la mécanistique des effets du stress sur les systèmes neuronaux. Elle potentialisera également l’utilisation de l’IRM pour suivre in vivo la réponse au stress pour la recherche préclinique et clinique. Comprendre les mécanismes de la résistance au stress offrira une nouvelle dimension pour le développement de thérapeutiques fondamentales innovantes pour la prévention des effets du stress.