Etude intégrée des mécanismes d’action centraux impliqués dans le controle hormonal des comportements de reproduction femelle – NEUROFEM

Les comportements femelles constituent une chaîne de réponses comportementales, débutant par l’attraction sexuelle qui mène à l’adoption de la posture de lordose et donc à la copulation, qui à son tour conduit au comportement maternel chez les mammifères. L’oestradiol (E2) joue un rôle clé dans l’induction, au niveau central, de la décharge hormonale nécessaire à l’ovulation et du comportement de lordose. Ces deux processus sont conservés chez tous les mammifères et sont caractéristiques de la femelle. En effet, les mâles sont incapables d’exprimer ces réponses même lorsqu’ils sont castrés et imprégnés d’hormones femelles. Ceci est dû au fait que la testostérone masculinise et déféminise le cerveau mâle pendant la période périnatale et réduit donc leur capacité à exprimer ces réponses à l’âge adulte. Très récemment, il a été montré que l’E2 peut être aussi impliqué dans l’organisation du cerveau femelle. L’E2 agit pendant la période prépubertaire pour féminiser de manière irréversible le comportement sexuel femelle. A l’âge adulte, l’E2 est nécessaire au maintien et à l’activation transitoire des réponses femelles.
Les mécanismes d’action de l’E2 dans l’organisation et l’activation de la décharge ovulante d’hormones et du comportement de lordose restent à préciser. Dans le système nerveux central, l’E2 active différentes voies de signalisation impliquant ses récepteurs nucléaires ERa et ERß. D’une part, la contribution relative de ces récepteurs dans les effets centraux de l’E2 reste à définir. D’autre part, les protéines situées en aval de ces récepteurs dans les voies de signalisation de l’E2 sont encore à identifier.
C’est dans ce contexte que le projet proposé ici a pour but de :
i) Déterminer le rôle spécifique des récepteurs ERa et ERß dans la régulation centrale de la décharge ovulante des hormones et l’expression des comportements femelles.
Pour cela, nous utiliserons des modèles de souris invalidées spécifiquement dans le système nerveux pour l’ERa et l’ERß. L’utilisation de ces modèles génétiques permet de cibler le rôle central de ces récepteurs en préservant leur expression périphérique dans l’hypophyse, les gonades et le tractus génital où ils jouent également un rôle crucial dans la reproduction femelle. Nous venons de générer la première lignée de souris invalidées sélectivement pour l’ERß dans les cellules gliales et neuronales grâce à l’utilisation du système Cre-loxP. La lignée invalidée pour l’ERa est en cours de génération.
Une large caractérisation combinant des approches complémentaires évaluera l’impact de chaque invalidation sur la reproduction femelle. L’étude neuroendocrine évaluera l’âge d’apparition de la puberté ainsi que le statut hormonal, la durée du cycle oestrien, la morphologie du tractus génital et la fertilité à l’âge adulte. L’étude comportementale inclura les tests de choix du partenaire et de préférence olfactive, des vocalisations ultrasonores et de la lordose. L’activité locomotrice et les comportements émotionnels (états d’anxiété et de dépression), pouvant interférer avec les comportements de reproduction femelle, seront également analysés. L’étude neuro-anatomique s’intéressera à l’organisation des régions hypothalamiques impliquées dans la décharge ovulante d’hormones et dans l’expression des comportements femelles.
ii) Identifier les protéines cibles de l’un ou l’autre récepteur grâce à une comparaison du protéome entre femelles contrôles et mutantes. En effet, si une pléthore de facteurs a été décrite comme jouant un rôle dans ces réponses, le lien avec les ERs reste à définir. Cette étude sera effectuée dans les régions hypothalamiques impliquées dans comportements de reproduction femelle.