Mécanismes impliqués dans la répression directe de FOXO par des facteurs développementaux et les déficits de la survie neuronale – FOXODIRECT

La démarche utilisée dans le projet pour étudier la résistance neuronale repose sur des modèles et des approches technologiques qui permettent d’étudier le rôle de mécanismes de régulation bien précis tout en ayant une vue globale des phénomènes en jeu à l’échelle du génome.

A ce stade du projet, les résultats concernent l’exploitation des matériaux et outils qui sous-tendent le projet.

La perspective finale du projet est une avancée dans la compréhension des mécanismes de régulation de la longévité des neurones dans la maladie de Huntington, offrant des ouvertures vers des pistes thérapeutiques.

Des papiers ont été soumis à des conférences et journaux scientifiques.

Le déclin de la cellule neuronale dans les maladies neurodégénératives, qui peut avoir des causes héréditaires, se décompose en deux phases principales, dysfonctionnement et mort cellulaire. La capacité des neurones à résister au stress cellulaire induit par les protéines de maladies détermine leur survie, ce qui pourrait avoir un rôle important dans la vitesse de progression des maladies neurodégénératives. Bien que plusieurs études aient illustré l’importance physiopathologique de la réponse au stress cellulaire, les mécanismes qui régulent l’homéostase neuronale lors des phases précoces des processus neurodégénératifs sont peu connus. C’est en particulier le cas pour le rôle éventuel d’interactions anormales entre facteurs neurodévelopementaux et facteurs de survie cellulaire. Nous avons trouvé qu’un récepteur important pour la neurogenèse est surexprimé dans plusieurs modèles de la maladie de Huntington, un effet observé durant les phases précoces de neurotoxicité dans cette maladie. L’augmentation de ce récepteur réprime directement les facteurs de transcription FOXO, une famille de protéines qui joue un rôle central dans la longévité et un rôle important dans l’homéostase du neurone sain et la survie du neurone malade. Notre hypothèse est que les neurones sont incapables de développer une réponse efficace au stress tel que FOXO le permet normalement, et ce dès les premières phases de la maladie de Huntington. La prise en compte de ce phénomène pourrait avoir des conséquences importantes pour la mise au point de médicaments neuroprotecteurs. Sur ces bases, notre projet a pour ambition d’utiliser plusieurs modèles expérimentaux pour étudier plus avant comment FOXO est réprimé par ce récepteur dans les neurones qui expriment des polyglutamines mutées, et quelles sont les conséquences sur les cibles aval de FOXO. L’ambition de ce projet est aussi de définir quelle serait la meilleure approche thérapeutique pour lever l’inhibition de FOXO et restorer ainsi la capacité entière des neurones à survivre. Les résultats attendus de ce projet sont de deux ordres, avec d’une part des avancées sur la compréhension des mécanismes de régulation de la longévité neuronale, et d’autre part l’identification de nouvelles pistes thérapeutiques pour la maladie de Huntington, voire d’autres maladies neurodégénératives.