Neurones dopaminergiques dans les apprentissages aversifs – DARLING

Les trois partenaires ont combinés des approches électrophysiologiques in vivo et ex vivo à des approches comportementales modélisant les apprentissages aversifs associatifs. Dans le contexte de DARLING, nous avons eu l'opportunité de développer les enregistrements en« tête-fixée«, nous permettant d enregistrer et de manipuler des sous populations de neurones dopaminergiques. Nous avons, dans un premier temps, analysé l’organisation fonctionnelle du réseau neuronal reliant l'hippocampe aux neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventral. Nos expériences in vivo et ex vivo, nous ont permis de caractériser comment les afférences excitatrices glutamatergiques modulent l’excitabilité synaptique des neurones dopaminergiques avant et après la manipulation de l'hippocampe. Nous avons utilisé des transfections virales et des approches d’optogénétique pour piloter de manière spécifique des sous-populations de neurones dopaminergiques. Enfin, nous évaluerons si l’activation artificielle (après manipulation optogénétique) de sous-populations de neurones dopaminergiques est capable d’instruire un comportement aversif.

Le premier résultat marquant de DARLING est que l’hippocampe ventral dont un des rôles est d’intégrer les informations contextuelles ayant une forte charge émotionnelle, contrôle l’activité des neurones dopaminergiques. Ce contrôle fait intervenir une structure jouant un rôle clé dans les apprentissages associatifs aversifs : le noyau du lit de la strie terminale. Nous avons récemment pu mettre en évidence la mise en place de changements plastiques au sein de ce réseau neuronal assurant la cohérence de ce circuit neuronal. L'étape suivante a été d'étudier les répercutions comportementales de telles adaptations synaptiques au sein du circuit «hippocampe-BNST-VTA«. Nous avons ainsi pu préciser les circuits neuronaux et mécanismes de plasticité synaptique qui sous-tendent les effets comportementaux de la cocaïne ainsi que l'état d'anxiété des animaux. DARLING, ouvre ainsi de nouvelles perspectives, en particulier comprendre comment un changement de l’état synaptique des neurones à dopamine peut modifier la perception de stimuli sensoriels en condition physiologique (récompenses naturelles) ou pathologique (addiction, trouble de l’anxiété). DARLING nous a également permis de mettre en évidence une différence d'espèce entre la souris et le rat sur le contrôle synaptique des neurones dopaminergiques par le noyau du lit de la strie terminale. Ce travail récemment publié a souligné l'importance du choix du modèle animal dans les protocoles expérimentaux et l interprétation des résultat et nous a amener a changer le dernier objectif de DARLING qui planifier l'utilisation de souris transgénique.

L’hippocampe ventral, l’amygdale et le cortex préfrontal font parti d’un circuit neuronal capable d’intégrer des informations contextuelles et de susciter des réponses comportementales émotionnelles telle que la peur. la mise en place d’une plasticité de type potentialisation à long terme au niveau des synapses « subiculum ventral/noyau du lit de la strie terminale » provoque un effet activateur et persistant (plusieurs jours) sur les neurones à dopamine ayant pour conséquence d’induire une sensibilisation comportementale aux effet de la cocaïne et une diminution de l'état d'anxiété de l'animal.
Ce travail, en précisant les circuits neuronaux et mécanismes de plasticité synaptique qui sous-tendent les effets comportementaux de la cocaïne, ouvre de nouvelles perspectives, en particulier comprendre comment un changement de l’état synaptique des neurones à dopamine peut modifier la perception de stimuli sensoriels en condition physiologique (récompenses naturelles) ou pathologique (addiction, trouble de l’anxiété). La perspective finale de notre projet DARLING est de nous permettre de mieux comprendre le rôle joué par les neurones dopaminergiques dans le contrôle des apprentissages aversifs associatifs et des modèles de rats transgéniques sont actuellement utilisés au laboratoire pour répondre à cette question.

DARLING nous a donné l'occasion de présenter nos travaux sous forme de communications affichées et de communication orale à de nombreux congrès nationaux et internationaux. DARLING a donné lieu au total à 6 publications:

Nous avons caractérisé anatomiquement et fonctionnellement le contrôle exercé par l’hippocampe sur les neurones dopaminergiques (4 publications)

• Kaufling J., Girard D., Maitre M, Leste-Lasserre T., Georges F. Species-specific diversity in the anatomical and physiological organization of the BNST-VTA pathway. Mar 6. doi: 10.1111/ejn.13554
• Glangetas C*, Massi L*, Fois G.R. *, Jalabert M., Girard D., Diana M., Yonehara K., Roska B., Xu C., Lüthi A., Caille S. Georges F. NMDA-receptor-dependent plasticity in the bed nucleus of the stria terminalis triggers long-term anxiolysis. Nat Comm. 2017 Nat Commun. 2017 Feb 20;8:14456. doi: 10.1038/ncomms14456.
• Glangetas C, Georges F. Pharmacology of the Bed Nucleus of the Stria Terminalis. Current Pharmacology Reports 2017 2 (6), 262-270
• Glangetas C, Fois G.R., Jalabert M., Lecca S., Valentinova K., Meye F.J., Diana M., Faure P., Mameli M., Caille S., Georges F. Ventral Subiculum Stimulation Promotes Persistent Hyperactivity of Dopamine Neurons and Facilitates Behavioral Effects of Cocaine. Cell Reports. 2015 ; 13(10), 2287-2296.

Nous avons caractérisé l’hétérogénéité des systèmes dopaminergiques en réponse aux drogues d’abus (2 publications) :

• Creed M, Kaufling J, Fois GR, Jalabert M., Yuan T., Lüscher C, Georges F*., BelloneC*. Cocaine Exposure Enhances the Activity of Ventral Tegmental Area Dopamine Neurons via Calcium-Impermeable NMDARs. J Neurosci. 2016 36(42):10759-10768 *These authors share senority
• Valentinova, K.*, Lecca, S.*, Meye, F.J.*, Marion-Poll, L., Maroteaux, M.J., Musardo, S., Moutkine, I., Gardoni, F., Huganir, R., Georges, F., Mameli, M. Cocaine-evoked negative symptoms require AMPA receptor trafficking in the lateral habenula. Nat. Neurosci. 2015 ; 18 (3), 376-378.

Une caractéristique importante du cerveau humain et animal est sa capacité d’utiliser les informations sensorielles de son environnement afin d’adapter efficacement son comportement. Le cerveau intègre en permanence de nouvelles informations sensorielles et ajuste ses réponses comportementales afin de maximiser une récompense et/ou de minimiser les conséquences désagréables, voire dangereuse pour l’organisme. Cette adaptation à une nouvelle situation se fait par un processus d’apprentissage associatif. Le rôle joué par les neurones dopaminergiques de l’aire ventrale tegmentale (AVT) dans les processus d’apprentissage associatif associés à une récompense, a largement été décrit. Cependant les circuits neuronaux dans lesquels sont intégrés ces neurones dopaminergiques et leurs rôles dans le codage d’informations associées à des stimulations aversives restent largement inconnus à ce jour. L’hippocampe ventral (HPCv), l’amygdale et le cortex préfrontal font parti d’un circuit neuronal capable d’intégrer des informations contextuelles et de susciter des réponses comportementales émotionnelles telle que la peur. L’HPCv exerce un contrôle excitateur sur les neurones dopaminergiques.
L’objectif principal de notre projet est de déterminer comment des sous-populations de neurones dopaminergiques projetant sur des cibles anatomiques identifiées (e.g. cortex préfrontal ou amygdale) adaptent leurs activités électrophysiologiques en réponse à la stimulation de l’HPCv, lors d’un apprentissage associatif aversif.
Notre hypothèse est qu’une sous-population de neurones dopaminergiques, se définissant par ces afférences (e.g.: HPCv) et ces aires de projections (e.g.: cortex préfrontal ou amygdale), pourra servir d’unité fonctionnelle instruisant les associations entre les stimulations aversives et les informations contextuelles. Pour tester cette hypothèse nous avons élaboré le projet DARLING qui regroupe 3 partenaires académiques et qui s’articule autour de deux objectifs spécifiques : 1) caractériser comment des sous-populations de neurones dopaminergiques définies anatomiquement par leurs aires de projections, vont intégrer des informations excitatrices en provenance de l’HPCv ; et 2) identifier et manipuler ces sous-populations de neurones dopaminergiques nécessaires à l’apprentissage aversif associatif. Pour atteindre ces objectifs, les trois partenaires combineront des approches électrophysiologiques in vivo et ex vivo à des approches comportementales modélisant les apprentissages aversifs associatifs. En utilisant des approches intégrées in vivo, nous évaluerons le contrôle d’un apprentissage associatif aversif par des sous-populations identifiées de neurones dopaminergiques. Nous analyserons, dans un premier temps, l’organisation fonctionnelle du réseau neuronal reliant l’HPCv à la VTA. Les expériences in vivo et ex vivo proposées caractériseront comment les afférences excitatrices glutamatergiques modulent l’excitabilité synaptique des neurones dopaminergiques avant et après un apprentissage aversif associatif. Nous utiliserons des transfections virales et des approches d’optogénétique pour piloter de manière spécifique les relais excitateurs entre l’HPCv et la VTA. Enfin, nous évaluerons si l’activation artificielle (après manipulation optogénétique) de sous-populations de neurones dopaminergiques est capable d’instruire un comportement aversif. Nous pensons que notre expertise, ainsi que nos résultats préliminaires encourageants assureront le succès de notre projet DARLING.
Un objectif majeur des neurosciences est de déterminer comment des changements d’activités neuronales dans des circuits cérébraux spécifiques participent à l’intégration de stimuli sensorielles, et sont capables de générer des signaux instruisant un comportement aversif. Notre projet DARLING nous permettra de mieux comprendre le rôle joué par les neurones dopaminergiques dans le contrôle des apprentissages aversifs associatifs.