Déterminants génétiques de la différenciation podocytaire et des podocytopathies – GenPod

L'ultrafiltration du plasma s'effectue dans le rein à travers la barrière de filtration glomérulaire, composée dans sa partie externe par des cellules épithéliales spécialisées, les podocytes, caractéristiques par leurs expansions connectées entre elles au niveau de la membrane basale glomérulaire par le diaphragme de fente. Au cours des dernières années, l’identification de mutations dans des gènes codant pour des protéines podocytaires dans des formes héréditaires de syndrome néphrotique ou de protéinurie familiale, identifiant ainsi un groupe particulier de néphropathies héréditaires dénommées podocytopathies, ont démontré le rôle crucial du podocyte dans le développement et le fonctionnement de la barrière de filtration glomérulaire et ont permis de mieux appréhender le fonctionnement de celle-ci. Toutefois, les études génétiques ont montré la très grande hétérogénéité génétique des podocytopathies héréditaires, puisqu’à ce jour, les bases moléculaires de la maladie ne sont pas identifiées chez plus de 50% des patients.
Les deux partenaires du présent projet ont une longue expérience de la biologie podocytaire et ont largement contribué à l’identification et à la caractérisation de gènes impliqués dans les podocytopathies héréditaires. Leurs travaux récents ont conduit à l’identification de nouveaux acteurs potentiels de la physiopathologie glomérulaire et le but de ce projet est de tenter de mieux comprendre leur rôle autour de trois axes ;
- l’étude des processus moléculaires et cellulaires impliqués dans la différenciation podocytaire et les altérations podocytaires. Nous étudierons i) le rôle potentiel du complexe INF2/Cdc42/MAL2 dans le transport des protéines du diaphragme de fente (néphrine, podocine, Fyn) à la membrane plasmique ; ii) la fonction de la protéine MAGI2 dont nous avons montré récemment qu’elle était nécessaire à la formation des podocytes et son rôle dans les voies de signalisation podocytaires ; iii) le rôle potentiel de THSD7A dans le maintien des podocytes dans un état différencié et dans l’inhibition de la voie des intégrines.
- la caractérisation d’une signature moléculaire podocytaire en identifiant l’ensemble des sites de liaison sur le génome des principaux facteurs de transcription impliqués dans la différenciation podocytaire par des études d’immunoprécipitation de la chromatine et séquençage haut débit, couplées à l’analyse des marques épigénétiques pour déterminer les régions actives ou inactives de la chromatine.
- l’identification de nouveaux gènes impliqués dans les podocytopathies héréditaires, en utilisant des approches de séquençage haut débit (exome) couplées aux données des études de liaison dans des familles très bien caractérisées présentant des formes autosomiques récessives et dominantes de podocytopathies.
Le but global de ce projet est d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires susceptibles d’intervenir dans les lésions glomérulaires des podocytopathies héréditaires et plus généralement dans les nombreuses maladies glomérulaires primitives ou secondaires où les lésions de sclérose glomérulaire sont également observées.