Achondroplasie : approche thérapeutique utilisant des inhibiteurs irréversible de l’activité tyrosine kinase de FGFR3 – ATAK

Le récepteur 3 des facteurs de croissance fibroblastique (FGFR3) appartient à une famille de récepteurs à activité tyrosine kinase. Différentes mutations dans le gène FGFR3 sont responsables des nanismes les plus fréquents, l’hypochondroplasie (HCH) et l’achondroplasie (ACH) (fréquence 1/10 000). Les mutations dans le gène FGFR3 entrainent l’activation constitutive du récepteur et affectent de nombreuses voies de signalisation. Elles produisent des perturbations de l’ossification endochondrale caractérisée par un défaut de la prolifération et de la différenciation chondrocytaire
A l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement spécifique pour ces familles de chondrodysplasies. Dans ce projet, nous allons développer une nouvelle approche thérapeutique pour l’ACH et HCH. Nous synthétiserons des inhibiteurs irréversibles ciblant sélectivement le domaine kinase de FGFR3 au niveau de son site allostérique. Ces inhibiteurs seront capables de réduire ou de stopper la phosphorylation excessive du récepteur et ainsi de restaurer la croissance osseuse. Les inhibiteurs irréversibles présenteront l’avantage d’être plus sélectif et efficace envers FGFR3.
L’originalité et la force de notre projet est la collaboration étroite de trois partenaires avec des domaines de compétences différents et complémentaires. En effet, le partenaire 2 a développé deux familles inhibiteurs actifs envers FGFR3 avec des IC50 de l’ordre du micromolaire. Le partenaire 3 a modélisé le domaine kinase de FGFR3 et a démontré que les inhibiteurs du partenaire 2 pouvaient être transformés en inhibiteurs irréversible. Le partenaire 1 a montré pour la première fois, dans des modèles cellulaires et murins FGFR3 (Fgfr3Y367C/+), que des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) stoppent la phosphorylation constitutive de FGFR3 et corrigent ex-vivo la croissance osseuse de fémurs issus de souris Fgfr3Y367C/+.
Dans ce contexte, nous proposons de synthétiser de nouveaux TKI plus spécifiques de FGFR3. Dans ce but, nous allons transformer des inhibiteurs réversibles en inhibiteurs irréversibles (Partenaire 2). Cette étape sera facilitée par les études de modélisation menées par le partenaire 3 qui sélectionnera les structures les plus pertinentes de ces inhibiteurs. La validation de ces TKI irréversibles sera effectuée par le partenaire 1 grâce à des lignées cellulaires sur-exprimant le FGFR3 muté et des lignées chondrocytaires humaines.
Les meilleurs TKI irréversibles seront analysés ex-vivo et nous testerons leur impact sur le squelette de souris Fgfr3Y367C/+. La prolifération et la différenciation des chondrocytes de la plaque de croissance des fémurs traités ou non par le TKI seront analysées ex vivo. Enfin, le meilleur TKI sera évalué in vivo chez les souris Fgfr3Y367C/+ après plusieurs administrations sous-cutanées de TKI. Nous attendons une correction significative de la taille et l'architecture de la plaque de croissance. Ces données précliniques sont nécessaires pour déposer un brevet et sont menés afin de justifier un essai clinique chez les patients.
En conclusion, cette stratégie est la plus pertinente dans le domaine des TKI et donc devrait conduire aux premiers inhibiteurs sélectifs de FGFR3. Ces inhibiteurs irréversibles devraient présenter d’excellentes propriétés pharmacologiques et offriront donc de nouvelles perspectives de traitement pour l'achondroplasie et l’hypochondroplasie.