Troubles progressifs de la conduction cardiaque liés à SCN5A: mécanismes physiopathologiques, biomarqueurs et prévention – PREVENTPCCD

Plus d'un million de stimulateurs cardiaques ont été implantés à travers le monde en 2009. Les troubles progressifs de la conduction cardiaque (PCCD), appelés aussi maladie de Lenègre ou maladie de Lev, représentent la cause majeure d'implantations de pacemakers dans les pays développés. C'est une maladie à évolution lente au cours de la vie qui affecte progressivement la conduction cardiaque, aboutissant à l'implantation d'un stimulateur cardiaque afin de prévenir le risque de bloc auriculo-ventriculaire et de syncope. A l'heure actuelle, il n'existe pas de traitement pharmacologique préventif de cette maladie. Il y a donc un besoin réel de parfaitement comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie et d'identifier des cibles moléculaires thérapeutiques impliquées dans ses phases précoces. Il est aussi nécessaire d'identifier des bio-marqueurs pronostiques car l'identification des patients à risque de développer un bloc auriculo-ventriculaire sévère est aujourd'hui difficile.
Par le passé, nous avons identifié SCN5A comme le premier gène associé à la PCCD et montré que les mutations détectées entraînent une perte de fonction du canal Na+ cardiaque Nav1.5 qu'il code. Afin de comprendre la physiopathologie de la PCCD, nous avons étudié une souris hétérozygote invalidée (KO) pour le gène Scn5a (Scn5a+/-) et montré que ce modèle présente une détérioration progressive de la conduction au cours du vieillissement due à une fibrose cardiaque progressive. Les souris Scn5a+/- représentent un modèle unique permettant d'élucider les mécanismes physiopathologiques de la PCCD et d'identifier des cibles moléculaires afin de développer des traitements préventifs sélectifs, d'identifier des bio-marqueurs diagnostiques et pronostiques, et de tester divers traitements pharmacologiques préventifs.
Dans ce contexte, les objectifs du projet PreventPCCD sont :
1. d'identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires du remodelage fibrotique dans les souris Scn5a+/- afin de proposer des cibles spécifiques potentielles permettant de développer une thérapie préventive sélective de la PCCD;
2. d'évaluer le potentiel de l'imagerie RMN dans la détection du développement de la fibrose chez la souris Scn5a+/- afin de proposer un nouvel outil de détection de la fibrose précoce chez les patients PCCD;
3. de découvrir des bio-marqueurs circulants précoces de la sévérité du remodelage fibrotique chez les souris Scn5a+/- facilement transférable à la clinique;
4. d'évaluer le potentiel des inhibiteurs du système rénine-angiotensine pour prévenir la fibrose.
Ce projet, qui combine recherche fondamentale sur modèles cellulaires et murins, des analyses moléculaires, biochimiques et fonctionnelles in vitro et in vivo ainsi que des compétences complémentaires en électrophysiologie, en étude de la fonction contractile et en imagerie, devrait aboutir à de rapides applications cliniques, avec l'identification d'au moins une cible potentielle permettant le développement d'une thérapie préventive, d'au moins un bio-marqueur circulant et la validation de l'IRM comme outil de diagnostic.