Comprendre et traiter les deficits du transport neuronal dans les Mecp2-pathies – ANTARES

Les Mecp2-pathies représentent un champ de recherche particulièrement dynamique et compétitif dans le domaine des déficiences intellectuelles liées au chromosome X. Le syndrome de Rett (RTT) représente le prototype de ces pathologies et compte pour 10% des cas de déficience intellectuelle d'origine génétique chez la femme. Le gène causatif est Mecp2, codant pour une protéine multifonctionnelle qui modulerait l'expression de gènes par plusieurs mécanismes indépendants. En plus du RTT, nous connaissons deux fois plus de patients (homme ou femme) avec des mutations dans le gène MECP2 entrainant des troubles neurologiques de sévérité variable. Globalement, les mutations dans MECP2 affectent 30,000 nouveaux patients chaque année dans le monde. Tous ces cas sont sporadiques et le conseil génétique et le diagnostic prénatal ne sont pas possibles ce qui entraine que leur prévalence ne changera jamais. A ce jour il n'existe aucun traitement. Récemment, nous avons fait une découverte importante démontrant que le transport axonal est affecté en absence de Mecp2. Le Bdnf est une des cibles de Mecp2. Nous avons montré que plusieurs gènes impliqués dans le trafficking du Bdnf comme l'huntingtin (Htt) and l'huntingtin-associated protein (Hap1) sont dérégulés dans le cerveau des souris Mecp2-déficientes. Nous avons montré que la vitesse de transport vésiculaire du Bdnf dans les axones Mecp2-deficients est réduite et que la ré-expression de Mecp2 dans ces neurones restaure leur phénotype. Le but du présent projet est d'étudier de manière plus poussée les mécanismes entrainant le déficit de transport dans les neurones Mecp2-deficients et d'identifier des agents pharmacologiques potentiellement capables de contrebalancer de tels déficits. Le transport vésiculaire n'est pas uniquement dépendant de la quantité des moteurs moléculaires et des protéines associées (dyneine, dynactine, Htt, Hap1), mais nécessite également l’intervention d'un certain nombre de kinases. La voie de signalisation Akt a été décrite comme un des principaux régulateurs de la phosphorylation de Htt, entrainant en retour une accélération du transport axonal. Récemment, il a été montré que l'activation d’ Akt était altérée dans le cortex des souris Mecp2-deficientes. Nous allons donc déterminer si les principaux partenaires de la voie Akt, et particulièrement Htt, sont affectés par l’absence de Mecp2. Nous allons aussi évaluer l'impact in vivo d'un agent pharmacologique (FK506) capable de maintenir le niveau de phosphorylation élevé de Htt chez nos souris Mecp2-deficientes. La voie Akt est aussi fortement dépendante de l'activation des récepteurs Insuline/IGF1. L’IGF1 est dérégulé dans le cerveau des souris Mecp2-deficientes. Nous allons donc évaluer si la stimulation pharmacologique des récepteurs Insuline/IGF1 peut restaurer certains déficits de la voie Akt mais aussi certaines fonctions in vivo. Nos résultats précédents montrent qu'en plus de Htt et Hap1, d'autres moteurs moléculaires sont sévèrement touchés dans les neurones Mecp2-déficients. Ces facteurs sont non seulement impliqués dans le transport vésiculaire du Bdnf mais aussi d'autres cargos et des mitochondries. Nous allons donc évaluer si une partie du phénotype RTT ne serait pas du à une altération du transport vésiculaire des mitochondries et/ou du métabolisme énergétique. La protéine Mecp2 est localisée dans le noyau. A l'opposé, les moteurs moléculaires sont présents dans le cytoplasme. Dans notre étude précédente nous avions proposé que les déficits en Mecp2 entraineraient une altération du transport vésiculaire via des dérégulations transcriptionnelles. Nous allons essayer de mieux appréhender cette proposition et d'évaluer une hypothèse alternative qui ferait jouer un rôle à Mecp2 dans le cytoplasme. L'ensemble de ces résultats permettra une meilleure compréhension des Mecp2-pathies mais aussi le développement de nouveaux outils pharmacologiques afin d'améliorer les conditions de vies des patients.