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Blanc - SIMI 8 - Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (Blanc SIMI 8)
Edition 2012


MI-PHA-SOL


Microstructure de solides pharmaceutiques stressés

Microstructure des solides pharmaceutiques
Caractérisation des microstructures des solides pharmaceutiques, en particulier partiellement désordonnés: impact du stress mécanique, de la pression et des opérations de réduction de taille des particules. Applications de la méthode de résolution PDF pour la diffraction des rayons X sur poudre et intégration dans le logiciel FullProf.

Axes définis pour la caractérisation microstructurales des solides moléculaires
Le projet ANR MI-PHA-SOL, tel qu’accepté, a commencé le 1er septembre 2012 et prendra fin le 4 février 2016 (durée totale : 42 mois). L’objectif principal de ce projet consiste à caractériser les microstructures des solides pharmaceutiques, en s’articulant autour de cinq axes : 1) la préparation, la synthèse et la mise en œuvre d’échantillons modèles pour les analyses réalisées dans les axes suivants; 2) l’analyse structurale et microstructurale (à partir des diagrammes de diffraction poudre déterminés sur diffractomètres classiques ou rayonnement synchrotron) des échantillons produits précédemment ; 3) En parallèle, le développement d’un logiciel dédié aux analyses PDF intégrées dans le programme FullProf ; 4) des études structurales sous pression des échantillons produits au cours de l’axe 1 et enfin 5) l’exploitation et la mise en commun des résultats obtenus dans les différents axes.
L’application de programme de travail a pour but de déterminer sur quelques molécules modèles les microstructures des phases solides plus ou moins bien cristallisées, dans un continuum entre l’état amorphe et le cristal parfait.

Techniques et matériels utilisés, état d'avancement
Préparation des échantillons: broyage haute énergie, vibro-broyage et spray drying.
Analyses RX: diffractomètres usuels de laboratoire, et rayonnement synchrotron (CRISTAL, synchrotron Soleil en septembre 2013, ID11 de l’ESRF au mois d’octobre 2014 et ID15B de l'ESRF en novembre 2014)

Implémentation du module PDF dans FullProf; le module est en cours d’intégration dans FullProf suite.
Construction d'une cellule d'analyse sous pression modérée (capillaire en silice).

Résultats

Obtention d’un nouveau polymorphe du modafinil racémique sous différents stress : broyage planétaire ou atomisation. La résolution structurale de cette forme dite « commune » a permis d’identifier les directions cristallines impactées par le stress mécaniques. De façon surprenante, les directions cristallographiques observées ne sont pas reliées à des plans de glissements des chaines moléculaires. Le consortium a pour projet la rédaction d’une publication sur le comportement particulier de cette molécule.
Une deuxième publication multi-partenaire (IMR Rouen et ESRF grenoble) est en cours de rédaction sur la résolution cristalline de la forme stressée de l’Agomélatine (S20098) obtenue sous broyage haute énergie et spray-drying.

Les essais sous synchrotron ont consisté a suivre l’évolution microstructurale sous broyage (vibro-broyage) de 2 molécules organiques : le tréhalose et l’hydrochorothiazide (HCT). Ces analyses ont confirmé une diminution rapide (pour les deux composés) de la taille des domaines diffractant avant de stabiliser vers une valeur plateau, illustrant les limites de la diffraction X.
Les analyses thermiques réalisées sur les composés broyés ont de leur confirmé une évolution croissante de l’amorphisation sous broyage et mis en évidence l’effet d’augmentation de surface spécifique entraînant une recristallisation bimodale pour des temps de broyage intermédiaires.
Les essais de spray-drying sur ces deux mêmes composés (Tréhalose et HCT ) n’ont pas permis d’isoler des amorphes présentant une stabilité suffisante dans le temps (présence d’eau pour le tréhalose entraînant un risque de recristallisation du dihydrate, recristallisation rapide pour l’HCT).
Intégration du module PDF dans la FullProf Suite: l’état d’avancement du projet est visible sur https://forge.epn-campus.eu/projects/sofqsoft/repository.
Le corps de la cellule à pression modérée qui servira aux expériences de diffraction et spectroscopie Raman in situ a été réalisé.

Perspectives

Analyse PDF des dernières données synchrotron obtenues (novembre 2014) concernant l’évolution du tréhalose et du HCT amorphe en fonction de la température (suivi de la recristallisation par PDF).
Utilisation en routine du module PDF dans FullProf Suite pour l'étude des structures des composés moléculaires.
Tests d'analyse RX et Raman In Situ sous pression modérée à l'aide de la cellule qui a été construite.

Productions scientifiques et brevets

1. Une communication orale (acceptée) lors du congrès CGOM 11 (Kyoto, juin 2014) sur le S20098 : IMR Rouen + Institut Néel Grenoble
2. Présentation par William Pagnoux d’un poster sur son travail de thèse lors de la formation Hercules (Higher European Research Course for Users of Large Experimental Systems) : UMET + Institut Néel
3. Chapitre intitulé : «Use of the Pair Distribution Function analysis in the context of Pharmaceutical Materials« dans le livre “Disordered pharmaceuticals«(Wiley), à paraître : Institut Néel
4. 7th IDMRCS, «7th International Discussion Meeting on Relaxations in Complex Systems”, Barcelona, Spain (21-26 july 2013)
5. IWPCPS 15: International Workshop on Physical Characterization of Pharmaceutical Solids Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A. (24-27 june 2013)

2 publications multi-partenaires en projet (Agomélatine et Modafinil)

Partenaires

ILL Institut Max von Laue - Paul Langevin

IMR 4114 Institute for Material Research

Laboratoire public

Laboratoire public

Aide de l'ANR 606 999 euros
Début et durée du projet scientifique septembre 2012 - 42 mois

Résumé de soumission

Ce projet vise à améliorer les connaissances sur les solides organiques, y compris les ingrédients pharmaceutiques actifs (APIs). En effet, les précipitations et les procédés de séchage ainsi que les divers traitements mécaniques, thermiques ou autres couramment utilisés lors de la fabrication d'APIs et d'excipients peuvent conduire à des modifications très importantes des propriétés thermodynamiques et physico-chimiques des matériaux qui peuvent avoir éventuellement un impact dramatique sur : la pureté structurale, la solubilité et la biodisponibilité. La compréhension insuffisante des modifications survenant au niveau moléculaire au cours de procédés tels que le broyage, le compactage, désolvatation, séchage, granulation ou lyophilisation a empêché une description satisfaisante de leurs conséquences. D'un point de vue fondamental, la situation est très complexe lorsque la transformation de phase a lieu dans un système subissant un stress dynamique. Dans ce projet, l'accent sera mis sur l'effet de trois perturbations spécifiques : broyage, désolvatation et pression; tous représentant des contraintes communes. Nous proposons une stratégie de recherche globale qui associe, dans un aller-retour continu, la production de composés stressés d'une façon contrôlée et une caractérisation détaillée des effets de différents stress (nature et intensité) sur les structures moléculaires à l’échelle locale, la mobilité moléculaire, la thermodynamique, la surface et la réactivité. Ce travail de recherche sera réalisé sur une sélection de quelques systèmes moléculaires, considérés comme modèles d’APIs et des excipients et connus pour avoir des comportements intéressants, suite à des traitement thermo-physiques. Afin d’atteindre cet objectif, un point-clé sera de développer et d'appliquer à ces systèmes, l’analyse par fonction de distribution de paires (PDF) pour obtenir des informations originales sur leur évolution structurale lorsqu'ils sont soumis au stress. La confrontation des données recueillies avec la spectroscopie Raman basse fréquence permettra également de mieux comprendre la potentialité de ces dernières techniques pour fournir de l'information sur les nanostructures. Ce sera particulièrement utile pour étudier in situ les transformations sous la pression des systèmes de modèle dans une large gamme de pression appliquée (<0,1 à 10GPa) ; La méthode PDF basée sur l'analyse de la diffusion totale des rayons X par la matière a le potentiel pour devenir un des outils les plus utiles dans ce contexte (approche multi-échelle de la description de la structure, indépendante de l'état cristallin de la matière). La longueur de cohérence structurale ainsi que l'arrangement atomique local peuvent être obtenus, sur des échelles allant des distances les plus proches entre atomes jusqu’à quelques dizaines de nanomètres. Une des tâches principales du projet sera d'inclure le PDF dans la suite logicielle FullProf, qui contient déjà l'approche molécule rigide et fournit des algorithmes efficaces pour affiner le profil de la structure complète et simulé des techniques de recuit pour la résolution de structure. Les propriétés des matériaux amorphes dépendent fondamentalement de la nature des relaxations existantes au-dessus et en dessous de leur température de transition vitreuse (Tg). Cette dernière va donc être soigneusement étudiée en combinant la spectroscopie diélectrique à larges bandes et la calorimétrie. Les possibles biais introduits par des effets de surface seront également étudiés. La simulation par dynamique moléculaire sera réalisée avec l'ambition de décrire les différents effets structuraux liés aux contraintes appliquées. Une image cohérente du lien entre les changements de réactivité des matériaux stressés avec leurs propriétés structurales et dynamiques devrait émerger de ces études complémentaires.

 

Programme ANR : Blanc - SIMI 8 - Chimie du solide, colloïdes, physicochimie (Blanc SIMI 8) 2012

Référence projet : ANR-12-BS08-0008

Coordinateur du projet :
Monsieur COQUEREL Gérard (Institute for Material Research)
Gerard.Coquerel@nulluniv-rouen.fr

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.