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Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7)
Edition 2012


SCATE


Addition Conjuguée Asymétrique Sequentielle 1,6/1,4 et piégeages d’énolates: Applications en synthèse de produits naturels

Additions conjuguées asymétriques séquentielles 1,6/1,4 et piégeages d’enolates appliqués à la synthèse totale de molécules naturelles.
Procédés cupro-catalytiques pour l’addition conjuguée énantiosélective séquentielle 1,6/1,4 de nucléophiles organométalliques carbonés et /ou siliciés sur des systèmes diéniques électro-déficients (a)cycliques. Obtention de motifs 1,3-polyméthylés et 1,3-polyhydroxylés énantioenrichis pour la synthèse totale de la Coronarine E, la Tautomycetine et le RK-397.

Systèmes cupro-catalytiques chiraux hautement régio- et énantiosélectifs pour la construction de briques moléculaires 1,3-polyméthylés et 1,3-polyhydroxylés (a)cycliques.
La production de nouvelles molécules énantiopures reste un défi scientifique de premier ordre, tant d’un point de vue fondamental qu’industriel. Les médicaments de demain ont besoin de nouvelles
méthodologies de synthèses, surtout quand la construction de centres stéréogènes est requise. Pour répondre à cette attente, la catalyse asymétrique à base de métaux de transition apparaît de nos jours
incontournable, autorisant ainsi l’accès à des briques moléculaires de plus en plus sophistiquées, intermédiaires essentiels pour de nouveaux actifs pharmaceutiques. Malgré des avancées spectaculaires ces dix dernières années, l’élaboration de procédés catalytiques régio- et stéréosélectifs
reste toujours primordial tant les défis à relever sont de plus en plus complexes. Dans ce contexte, la création de liaisons C-C et C-Bore à partir des substrats poly-éniques (i.e. les Additions Conjuguées Enantiosélectives ou ACE), pour laquelle il est important d’obtenir des régio- et stéréosélectivités totales, reste en forte demande car elle permet d’accéder efficacement à des fragments chiraux 1,3-polyméthylés et 1,3-polyhydroxylés acycliques, motifs présents dans de nombreux produits
naturels. Le projet SCATE se propose de relever ce défi en mettant en avant des systèmes cuprocatalytiques originaux à base de ligands phosphines ou diaminocarbèniques et d’illustrer leur potentiel en synthèse totale de molécules d’intérêt.

Additions conjuguées énantiosélectives séquentielles 1,6/1,4 sur les accepteurs de Michael diéniques (a)cycliques et piégeages des énolates intermédiaires.
L’objectif principal du projet SCATE concerne le développement de procédés catalytiques pour l’addition conjuguée énantiosélective séquentielle 1,6/1,4 de nucléophiles organométalliques sur des
systèmes diéniques électro-déficients cycliques et acycliques. Des méthodologies originales à fort potentiel en synthèse seront mises au point en respectant les critères d’une chimie viable du point de vue économique et environnemental : utilisation de ligands obtenus via des voies courtes, efficaces et peu onéreuses ; emploi d’un métal peu toxique et bon marché ; utilisation de systèmes catalytiques performants fonctionnant dans des conditions douces et conduisant à de hauts transferts de chiralité qui permettront des avancées notables en synthèse de molécules d’intérêt biologique. Le 1er objectif est le développement du procédé séquentiel d’additions conjuguées 1,6/1,4 cupro-catalysées
appliqué sur diénones cycliques. Deux centres stéréogènes ayant une relation-1,3 seront ainsi crées, dont un centre quaternaire. Au niveau du piégeage de l’énolate intermédiaire, la formation de motifs bi-cycliques chiraux sera notre cible principale. L’étude théorique des mécanismes d’addition 1,4 et 1,6 sera menée conjointement afin de déterminer les paramètres gouvernant les sélectivités des systèmes catalytiques mis en jeu. Le 2ème objectif est le développement d’un procédé cupro-catalysé
d’additions-1,6/1,4 séquentielles sur des substrats poly-éniques acycliques. Une étude théorique sera associée à ce second objectif afin d’optimiser la sélectivité des systèmes catalytiques. Par ailleurs, un
procédé itératif sera entrepris afin de construire des motifs linéaires 1,3 polyméthylés et 1,3-polyhydroxylés. Le potentiel de ces méthodologies sera illustré au travers de la synthèse de molécules naturelles.

Résultats

Après 48 mois de recherche intensive, Ce projet collaboratif a conduit à des avancées significatives dans le domaine de l’Addition Conjuguée Enantiosélective (ACE), et notamment :
1° Synthèse inédite monotope de sels d’imidazolium chiraux hydroxyalkyl et carboxyalkyl qui se sont avérés hautement sélectifs (>98% ee) dans l’addition de dialkylzincs sur des diénones cycliques et sur des énones trisubstituées (création de centres quaternaires chiraux)
2° Addition séquentielle 1,6 puis 1,4 hautement régio-, énantiosélective sur des diénones cycliques mettant en jeu respectivement des dialkylZn et des trialkylaluminium/Cu-Phosphoramidite. Elucidation des configurations absolues des centres stéréogènes en 1,6 et 1,4 par VCD/calcul des pouvoirs rotatoires, confirmés par RX. Application à la synthèse du squelette Drimane (Coronarine E) par cyclisation intramoléculaire d’un énolate intermédiaire. Proposition d’un mécanisme hétérobimétallique
Cu/Zn inédit (par calculs DFT) concernant l’addition 1,6 régio- et énantiosélective. Explication de l’origine de l’enantio-induction 1,6, confirmée par élucidation de la configuration absolue du nouveau centre stéréogène.
3° Addition hautement régio-, énantiosélective de dimethylzinc sur des énones acyl-N-methylimidazoles, conduisant aux adduits 1,4-méthylés avec des bons rendements et excellentes énantiosélectivités jusqu’à 95% ee (publié dans Angewandte Chemie en 2015). Application en synthèse de fragrances (Florhydral, Ionones) et de molécules naturelles (Turmarone). Obtention de motifs poly-méthylés 1,3 énantioenrichis par un système séquentiel itératif (>95% ee et de). Explication de l’origine de la
régiosélectivité 1,4 (par calcul DFT).
4° Addition hautement régio-, énantiosélective de nucléophiles borés sur des énones acyl-Nmethylimidazoles, conduisant aux adduits 1,4-hydroxylés avec des bons rendements et excellentes énantiosélectivités jusqu’à 95% ee.

Perspectives

Ce travail initié en 2016 a permis l’obtention d’un financement de thèse de la Fondation pour le Développement de la Chimie des Substances Naturelles et ses Applications de l’Académie des Sciences, qui a démarré en octobre dernier.

Productions scientifiques et brevets

L’ensemble de ces travaux a bénéficié de la délivrance d’un brevet français et de son extension à l’international dans 4 pays étrangers (en cours de délivrance), à la publication de 11 articles dans des journaux scientifiques internationaux (et une soumise récemment) ainsi qu’à 9 conférences ou communication orales dans des congrès internationaux et nationaux.

Partenaires

ICG-ENSCM Institut Charles Gerhardt - Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier

UMR6226-ENSCR Institut des Sciences Chimiques de Rennes

UNIGE-Suisse Alexakis Group-Université de Genève

UPMC-LCT Université de Pierre et Marie Curie

UQUEENSLAND-Australie Williams Group- The University of Queensland-Australie

Aide de l'ANR 432 510 euros
Début et durée du projet scientifique octobre 2012 - 48 mois

Résumé de soumission

La catalyse organométallique asymétrique est un outil puissant pour la synthèse de molécules chirales énantioenrichies. En effet, les réactions catalytiques présentent de nombreux atouts : réactions obéissant au concept d’économie d’atomes, réduction des déchets organiques, augmentation de la vitesse réactionnelle, conditions douces et possibilité de recyclage du catalyseur. Elles sont ainsi attractives au niveau économique et environnemental. Néanmoins, plusieurs limitations ont freiné jusqu’à aujourd’hui son expansion. Parmi elles, la régio- et la stéréo-sélectivité constituent un obstacle majeur. Des réactions clés en terme d’applications potentielles demeurent sous-développées ; en particulier des réactions de formation de liaisons C-C et C-Si à partir des substrats polyéniques, pour lesquelles il est important d’obtenir des régio et stéréo-sélectivités totales. Ces réactions sont un moyen direct d’accéder à des fragments chiraux présents dans de nombreux produits naturels. Par conséquent, il existe un grand intérêt pour le développement de nouvelles méthodologies d’additions nucléophiles régio- et stéréo-sélectives métallocatalysées sur des substrats polyéniques. Pour atteindre cet objectif, les partenaires impliqués dans le projet auront accès à différents ligands chiraux aisément accessibles (les DiPPAM ou les phosphoramidites, obtenus en une seule étape, et les hydroxyalkyl-NHC) issus de leurs propres recherches. Ces ligands seront associés à un métal peu coûteux, abondant et peu toxique (Cu) dans le but de disposer de systèmes catalytiques très efficaces, qui seront évalués dans les méthodologies suivantes :
i) Un procédé séquentiel mettant en œuvre une addition conjuguée séquentielle 1,6/1,4 sur des diénones cycliques suivie d’un piégeage de l’énolate métallique issu de l’addition-1,4. Différents types de nucléophiles impliquant des radicaux carbonés variés et des métaux variés (Zn, Mg, Al, B) seront évalués en présence des complexes de Cu. Le piégeage de l’énolate métallique sera examiné en versions inter- et intra-moléculaire. Dans ce dernier cas, des composés bicycliques seront obtenus. Le procédé global formera des molécules possédant 3 nouveaux centres chiraux. Le potentiel de cette méthodologie sera démontré via la réalisation de la synthèse totale de la Coronarine E.
ii) Un procédé séquentiel d’addition conjuguée 1,6/1,4 asymétrique sur des aryldiénones et des diénals acycliques. Une attention particulière sera portée aux nucléophiles contenant un radical méthyle et aux zincates ou magnésiates silylés. En effet, dans le cas des diénals, le développement d’un procédé itératif associant l’addition conjuguée 1,6/1,4 séquentielle et une oléfination permettra d’accéder aux systèmes 1,3-polyméthylés et 1,3-polyhydroxylés (via l’oxydation de Tamao-Fleming des précurseurs silylés) qui présentent un intérêt majeur en synthèse totale. Le potentiel de cette méthodologie sera montré au travers des synthèses totales de la Tautomycétine et du RK-397.
Dans ces deux cas, une modélisation par des méthodes de chimie quantique, de la structure des complexes bimétallique cuivre/acide de Lewis (Zn, Al, Mg, B) proposés comme intermédiaires ou états de transition dans les processus d’addition conjuguée ou de piégeage électrophile sera menée pour rationaliser les sélectivités obtenues et proposer des stratégies pour leur amélioration.

Le projet SCATE impliquera 3 partenaires français : le Dr. Mauduit à l’ENSCR pour les études méthodologiques en catalyse asymétrique; le Pr. Gérard à l’UPMC-LCT pour les calculs théoriques et Pr. Campagne à l’ENSCM pour les applications en synthèse totale. Par ailleurs, 2 partenaires étrangers seront associés à ce projet lui donnant ainsi une dimension internationale : le Pr. Alexakis à l’Université de Genève (études méthodologiques) et le Pr. Williams à l’université du Queensland (applications en synthèse totale). Ces deux derniers partenaires financeront leur participation sur leurs fonds propres.

 

Programme ANR : Blanc - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique (Blanc SIMI 7) 2012

Référence projet : ANR-12-BS07-0009

Coordinateur du projet :
Monsieur Mauduit Marc (Institut des Sciences Chimiques de Rennes)
marc.mauduit@nullensc-rennes.fr

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.