Développement d'une approche vaccinale globale contre Staphylococcus aureus ciblant les acteurs de l' immunité humorale, cellulaire et innée – MRSA-VAC

Les souches de Staphylocoque aureus (SA) résistantes à la methicilline (SARM) représentent l’un des pathogènes résistants aux antibiotiques, et l’une des sources de maladies nosocomiales, les plus répandus dans le monde. Ces infections sont un problème de Santé Publique majeur dont les conséquences socio-économiques sont très importantes. Plusieurs approches thérapeutiques ont été développées au cours des dernières années mais sans succès jusqu’à présent. Pour pallier à l’acquisition de résistance aux antibiotiques par ces bactéries, l’industrie pharmaceutique a déployé deux stratégies vaccinales. Tout d’abord, la vaccination dite « active » visant à générer une immunité protectrice de longue durée. Cette approche souffre tout d’abord du fait que la vaccination de masse anti-SARM n’est pas envisageable et qu’elle ne peut être appliquée qu’à des patients dits à risque, amenés par exemple à effectuer un long séjour en Hôpital. Dans bien des cas, (traumas, brûlures par ex), ce séjour n’est pas prévisible et ces patients échappent à la vaccination préventive. Même si elle était pratiquée au premier jour de l’hospitalisation, cette vaccination laisserait le patient vulnérable à l’infection pendant plusieurs semaines. La seconde approche dite de vaccination passive repose sur l’administration d’anticorps protecteurs humanisés dirigés contre différents antigènes (Ag) du Staphylocoque. L’immunité induite est très rapide et le plus souvent efficace, mais elle est demeure très transitoire et nécessite des injections répétées très coûteuses. De surcroît cette approche n’est pas exempte d’effets secondaires : réactions d’allergie en particulier. Enfin, bien que SA soit une bactérie extra-cellulaire elle est également capable d’adopter une forme intra-cellulaire facilitant son échappement à la réponse immunitaire humorale et favorisant l’établissement d’une infection chronique.
Objectifs. Ce projet a deux objectifs . Tout d’abord, développer une nouvelle stratégie vaccinale permettant de conférer une immunité humorale anti SARM en l’espace de quelques jours par vaccination active. Ce procédé aurait les avantages d’une vaccination « thérapeutique » passive sans en porter les inconvénients. Notre approche consistera à cibler les Ag vaccinants de SA sur le bras dit thymo-indépendant de la réponse humorale. Ce type de réponse n’est généralement induits que par une certaine classe d’Ags, les polysaccharides. Toutefois, il existe des données dans la littérature suggérant que n’importe quel Ag protéique peut être ciblé sur cette voie si on lui confère artificiellement une structure moléculaire proche de celle des polysaccharides, c’est à dire, très réticulée et donc susceptible de réaliser une agrégation forte des récepteurs antigèniques des lymphocytes B (BCR). Ceci peut être réalisé en couplant à la fois l’Ag et un ligand synthétique du récepteur TLR9 à des billes de polystyrène. Cette forme antigènique dite particulaire permet à la fois une forte oligomérisation des BCR et le ciblage d’un co-signal accessoire sur les lymphocytes B spécifiques d’Ag. Nous explorerons dans un modèle murin la capacité de 2 Ags particulaires du SA (l’hémolysine a /Hla et le Clumping Factor A, ClfA) à conférer une immunité humorale vis à vis du SARM. La seconde partie du projet consistera à disséquer l’immunité cellulaire anti-SA, de manière à proposer un rationnel pour la création de vaccins dits « cellulaires » susceptibles de lutter efficacement contre la forme intracellulaire du MRSA. Nous analyserons in vitro et in vivo dans des modèles murins la nature des effecteurs cellulaires (lymphocytes T CD8, NK, NKT, lymphocytes T ?d) recrutés par SA. Nous déterminerons également si la forme antigènique particulaire d’Ags vaccinaux du SA peut recruter à la fois les acteurs de l’immunité humorale et ceux de l’immunité cellulaire.