Souris humanisées pour le développement de nouveaux produits thérapeutiques et pour l'évaluation préclinique de vaccins et d’anticorps monoclonaux candidats. – ImHIS

La sélection et la validation de nouveaux vaccins sont devenues incontournables dans les domaines de l’immunothérapie des cancers, de l’infectiologie et des maladies auto immunes.
Récemment, la reconstitution d’un système immunitaire humain dans des modèles murins immunodéficients « HIS » (Human Immune System), a relancé l’intérêt de l’utilisation de tels modèles, pour résoudre les mécanismes physiopathologiques de maladies liées à l’immunité et à la prédiction de réponses immunitaires pendant le traitement de maladies complexes.
Pour cela les modèles HIS sont un outil préclinique particulièrement approprié, qui permet d’accéder pour un coût réduit à une alternative rapide par l’accès à un essai clinique de petite échelle.
Ce projet a deux objectifs spécifiques :
Premièrement, optimiser l’utilisation de modèles HIS comme outil de test préclinique de vaccins candidats
Deuxièmement, créer et valider de nouveaux modèles HIS, permettant de présenter et d’exprimer des molécules humaines du CMH exclusivement par des cellules dendritiques humaines.
Les réponses immunitaires actives sont initiées par, entre autres, des cellules dendritiques dans un environnement inflammatoire. Les motifs peptidiques sont présentés par les molécules de CMH à la surface des cellules dendritiques, et dépendent essentiellement des conditions inflammatoires (composition des leucocytes, génération de facteurs solubles…).
Le milieu local conditionne l’acquisition et la présentation des antigènes qui vont initier la réponse primaire adaptative, par attraction et migration notamment de cellules dendritiques activées, vers les ganglions lymphatiques secondaires drainant.
Alors que les cellules dendritiques sont essentielles pour l’initiation de la réponse immune et la présentation antigénique, les cellules dendritiques agissent aussi de concert avec les cellules de l’immunité innée (notamment cellules tueuses naturelles « NK »), pour réguler une réponse optimale et à long terme de la réponse humorale de l’immunité cellulaire.
Alors que les modèles HIS génèrent un répertoire complet de cellules T et B, ces modèles ont des réponses atténuées, après une primo immunisation (vaccin commercial par exemple), qui peut être due à une génération minimale de cellules dendritiques et lymphocytes innés comme les cellules tueuses naturelles.
Dans cette proposition, ces défauts de réponse immunitaire seront corrigés par différentes approches innovantes, incluant l’élimination de la compétition des cellules dendritiques murines (par élimination du facteur de croissance murin flk2), l’expression transgénique de la molécule du CMH HLA A2, permettant ainsi d’augmenter l’éducation des cellules tueuses et lymphocytes T sur du CMH humain. Enfin par injection de facteurs de croissance humains pour stimuler les cellules dendritiques, tueuses naturelles et lymphocytes T humains, dans leur développement et homéostasie (par injection de Flt3 et IL-15).
La génération, validation et diffusion de nos modèles HIS qui peuvent reproduire fiablement une réponse immunitaire humaine in vivo dans un animal de petite taille, va procurer un outil important pour le développement des vaccins, pour prévenir ou guérir des maladies dévastatrices.
En considérant le rôle central des cellules dendritiques dans la régulation des réponses via les interactions des peptides et des molécules du CMH, la génération optimale et fonctionnelle des cellules dendritiques, la sélection et la maintenance des lymphocytes éduqués par des molécules humaines, apparaît comme une étape essentielle et incontournable de ces nouveaux modèles pour comprendre pleinement les maladies humaines, et pour le développement de produits en immunothérapie.