Travaux de Recherche Associant Vecteurs et Stem cells pour le Traitement de l'Ischémie – TRAVESTI

Le réseau vasculaire est une composante fondamentale pour un organe car il permet l'acheminement de l'ensemble des molécules nécessaires à son métabolisme (nutriments, gaz respiratoires, facteurs de croissance et endocriniens, etc) et de ce fait, une sous-perfusion sanguine chronique conduit à de nombreuses pathologies. Pour certaines, l'ischémie est directement la cause étiologique de la dégénérescence cellulaire comme par exemple les artériopathies au cours de l'exposition à une hyperglycémie chronique. Pour d'autres, l'étiologie de la dégénérescence cellulaire n'est pas entièrement comprise mais la diminution du réseau vasculaire est un élément clef de l'évolution de la maladie (dégénérescence du sphincter urétral dans l'incontinence urinaire ou du système artériel et veino-occlusif dans les dysfonctions érectiles, rejet du greffon dans la greffe rénale). L'ensemble de ces pathologies représente un impact majeur, par l'absence de traitement étiologique, sur les dépenses de santé et le bien-être des patients. Un des espoirs d'un traitement curatif des pathologies ischémiques est la thérapie cellulaire. Récemment, afin de s'abstraire des difficultés majeures d'ordre éthique et techniques liées à l'utilisation des cellules souches pluripotentes embryonnaires, des stratégies thérapeutiques ont été explorées avec des cellules souches non embryonnaires (CSM Cellules Souches Mésenchymateuses Adultes). Les deux sources principales sont la moelle osseuse et le tissu adipeux. Dans ces deux tissus il existe des CSM possédant des potentialités angiogéniques et il est montré que les cellules souches issues du tissu adipeux (ADSC) donnent de meilleurs résultats en terme de néo-vascularisation. La grande majorité des études utilisant des CSM est réalisée après culture in vitro des cellules progénitrices. La culture cellulaire est une étape très contraignante sur le plan réglementaire et nécessite des infrastructures très coûteuses et c'est également une technique dont les risques iatrogéniques ne sont pas encore évalués. Il a clairement été montré que l'action des ADSC passe très majoritairement par la sécrétion paracrinienne de facteurs pro-angiogéniques permettant le recrutement et l'activation de cellules déjà présentes au niveau du tissu ischémié. La néo-vascularisation est donc tributaire du pouvoir sécrétoire de facteurs pro-angiogéniques plutôt que de la participation directe et donc du nombre de cellules injectées. Ainsi, l'étape d'amplification de la culture pourrait ne pas être une étape obligatoire. Dans ce projet nous développons une stratégie d'utilisation des ADSC pour une injection autologue et extemporanée, sur plusieurs modèles animaux expérimentaux (souris, rat, porc), mimant des pathologies majeures liées à l'ischémie (membres diabétiques, incontinence urinaire, dysfonction érectile, greffe rénale). Afin d'optimiser cette stratégie nous souhaitons utiliser les PAMs (sphères polymériques biodégradables) permettant l'accrochage des ADSC sur une matrice biomimétique (formée d'éléments de la matrice extracellulaire). Le programme de recherche TRAVESTI va permettre de tester l'efficacité thérapeutique de cette nouvelle association vectorielle dans diverses pathologies liées à l'ischémie. En effet, l'association ADSC + PAM permet d'augmenter fortement la survie des cellules injectées et, donc, très probablement, leur pouvoir thérapeutique. Afin de renforcer ce dernier, le deuxième avantage des PAMs réside dans la possibilité de choisir le type de matrice biomimétique qui permettra d'induire une meilleure stimulation de la sécrétion de facteurs pro-angiogéniques. Trois différentes matrices seront testées dans le projet. Selon les résultats obtenus, nous pensons pouvoir déposer un ou plusieurs brevets portant sur des outils thérapeutiques innovants (purification et conditionnement des ADSC), pour le traitement de pathologies ayant un impact majeur sur la qualité de vie des patients et sur les dépenses de santé publique.