La base génétique de la déficience intellectuelle et d'autres maladies cognitives – GenCognition

Dans ce projet, la souris knockout est utilisée comme un moyen rapide et peu cher pour trouver des gènes nouveaux impliqués dans la déficience intellectuelle, et ceci au travers du génome entier et grâce à une étroite collaboration avec l'Institut Sanger (Hinxton, Royaume-Uni) et l’Institut Clinique de la Souris (Strasbourg, France).
Une étude pilote sur la morphologie anormale du cerveau de souris knockout a déjà donné succès avec l'identification de deux gènes: CHD7 et WDR47, tous deux associés à une agénésie du corps calleux chez la souris. Des mutations du gène CHD7 ont déjà été mises en évidence comme cause pathologique dans la majorité des patients atteints du syndrome CHARGE. L’identification du gène connu CHD7 fait foi que notre ciblage chez la souris peut se traduire par des découvertes applicables à l’homme. En ce qui concerne WDR47, la bibliographie est très limitée, et son rôle possible dans le développement de troubles cognitifs reste à être élucidé. Les gènes identifiés chez la souris seront ensuite séquencés dans des cohortes humaines avec déficience intellectuelle, et testés dans d'autres études fonctionnelles.

Pour le moment, nous avons deux résultats marquants:
1) Identification de 21 gènes associés à des anomalies cérébrales chez la souris.
2) Identification d’une mutation dans un nouveau gène (WDR47) chez des individus humains atteints de déficience intellectuelle (en cours de confirmation et validation dans une deuxième cohorte humaine).
Mise au point d’un modèle cellulaire pour Wdr47 : la longueur des axons des cellules de l’hippocampe chez les souris knockout plus courte que les souris contrôles.

Ce projet consiste en une approche multidisciplinaire pour améliorer notre compréhension de la génétique de la déficience intellectuelle et d'autres maladies cognitives, visant à améliorer le diagnostic et le traitement. La recherche proposée repose sur une forte perspective multidisciplinaire, combinant la génétique chez la souris et chez l’homme, et la neurobiologie développementale.

en cours

La déficience intellectuelle et les autres maladies cognitives restent parmi les maladies les moins comprises et parmi les problèmes de santé les moins étudiés. Une étude récente suggère qu’il reste à découvrir un grand nombre de gènes causatifs. Les approches actuelles deviennent de plus en plus difficiles car les gènes restant à identifier existent uniquement dans des familles de petite taille. Le séquençage du génome entier est une stratégie de choix mais cette méthode demeure très chère et a mis en évidence plusieurs obstacles, dont la difficulté à distinguer les mutations causatives des variations génétiques naturelles. Le projet de recherche que je propose à l’Agence Nationale de la Recherche porte sur l’identification de gènes impliqués dans les déficiences cognitives en utilisant une approche méthodologique originale et prometteuse. Dans un premier temps, une étude systématique de modèles animaux souris knockout du programme EUCOMM (European Conditional Mouse Mutagenesis) devrait me permettre d’identifier plusieurs gènes responsables d’anomalies neuroanatomiques de l’hippocampe et du cortex cérébral. Mes résultats préliminaires démontrent déjà la pertinence de cette approche et la rapidité à laquelle les gènes peuvent être identifiés: j’ai identifié deux gènes (Wdr47 and Chd7) sur 100 gènes analysés lors d’un projet pilote de deux mois. Dans un deuxième temps, mon approche devrait me permettre d’étudier ces gènes nouveaux dans une population d’individus atteints de maladies neurodéveloppementales avec l’objectif d’identifier ceux qui seraient mutés et par conséquent impliqués dans le développement et le fonctionnement du système nerveux central.

Le projet de recherche que je propose a le triple avantage de permettre à la France de devenir un des partenaires importants du programme EUCOMM, d’élargir nos connaissances sur ces maladies dévastatrices, et d’améliorer le diagnostique clinique et le traitement du patient, tout en étant ancré dans une perspective multidisciplinaire combinant la génétique (homme et souris) et la biologie du développement neuronal.