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Retour Post-Doctorants (RPDOC)
Edition 2011


DynEnON


Encapsulation Dynamique d’Oligonucléotides : Découverte et Applications.

Encapsulation Dynamique d’Oligonucléotides
Vers la découverte de vecteurs synthétiques auto-assemblés pour la reconnaissance et le transport actif de gènes via l’utilisation de la chimie combinatoire dynamique.

Des composés organiques auto-assemblés pour transporter des gènes ?
Les thérapies géniques offrent de fantastiques perspectives pharmaceutiques. Cependant les applications cliniques de ces nouvelles technologies se heurtent au problème crucial de délivrance intracellulaire de gènes. Cette tâche est effectivement ardue étant donné la faible aptitude des oligonucléotides (ADN, ARN) à traverser les membranes biologiques et leur rapide dégradation par les enzymes nucléases endogènes.
Les virus possèdent une aptitude remarquable pour délivrer leur matériel génétique : ils assurent sa stabilité chimique en l’encapsulant au sein d’une capside qui le transporte jusqu’à la cible biologique. L’utilisation pharmaceutique de virus désactivés en tant que vecteur de gènes, bien qu’étant la technologie la plus utilisée lors d’essais cliniques, engendre de sérieux effets secondaires. Il est ainsi très important de développer des vecteurs synthétiques qui permettent de reconnaître et de transporter des oligonucléotides d’intérêt en mimant le procédé viral d’encapsulation dynamique.

L’objectif de ce projet est de découvrir des édifices organiques qui s’assemblent spontanément de manière sélective avec des oligonucléotides par encapsulation dynamique. L’encapsulation permettra de stabiliser et de transporter les oligonucléotides alors que la dynamique d’autoassemblage permettra leur relargage au sein de la cellule cible.

Chimie combinatoire dynamique dirigée vers la reconnaissance d’oligonucléotides
La chimie combinatoire dynamique est une technologie en plein développement qui a été mise au point à partir de la fin des années 1990. Elle permet de cribler in situ des bibliothèques composées de nombreuses molécules en interaction réversible les unes avec les autres afin de découvrir une combinaison – un assemblage de ces briques de base – qui interagit sélectivement avec une cible biologique d’intérêt.

L’approche développée dans ce projet consiste à utiliser des fragments moléculaires qui sont conçus de manière rationnelle pour interagir avec des oligonucléotides par interactions supramoléculaires et capables de s’associer de façon réversible entre eux. Ces fragments permettront ainsi de construire des bibliothèques combinatoires dynamiques qui seront utilisées pour mettre à jour les combinaisons qui présentent la meilleure affinité pour les oligonucleotides cibles.

Résultats

Ce projet de recherche a permis de développer deux nouvelles thématiques exploitant la chimie bioorganique moléculaire et supramoléculaire pour des applications en nanotechnologie et dans le domaine de la santé. Nous avons ainsi pu caractériser un nouveau mode d’auto-assemblage supramoléculaire de petites molécules sur des châssis oligonucléotides qui peut être exploité pour générer des nanostructures polyfonctionnelles par un processus d’auto-assemblage en milieu aqueux. L’utilisation de la chimie covalente dynamique a permis de générer avec succès des matériaux multivalents aux propriétés intéressantes en tant que vecteur d’oligonucléotides thérapeutiques (dégradabilité pH-dépendante, relargage contrôlé par un effecteur chimique).

Perspectives

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Productions scientifiques et brevets

8) Dynamic expression of DNA complexation with self-assembled biomolecular clusters
E. Bartolami, Y. Bessin, V. Gervais, P. Dumy, S. Ulrich, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, DOI: 10.1002/anie.201504047
7) Synthesis of a-PNA containing a functionalized triazine as nucleobase analogue
E. Bartolami, A. Gilles, P. Dumy, S. Ulrich, Tetrahedron Lett., 2015, 56 (18), 2319-2323
6) A Dynamic Combinatorial Approach for Identifying Side Groups that Stabilize DNA-Templated Supramolecular Self-Assemblies
D. Paolantoni, S. Cantel, P. Dumy, S. Ulrich, Int. J. Mol. Sci., 2015, 16, 3609-3625 (invited contribution to the special issue on “Supramolecular interactions”)
5) Probing the importance of p-stacking interactions in DNA-templated self-assembly of bisfunctionalized guanidinium compounds
D. Paolantoni, J. Rubio-Magnieto, S. Cantel, J. Martinez, P. Dumy, M. Surin, S. Ulrich, Chem. Commun., 2014, 50, 14257-14260
4) Degradable Hybrid Materials Based on Cationic Acylhydrazone Dynamic Covalent Polymers Promote DNA Complexation through Multivalent Interactions
C. Bouillon, D. Paolantoni, J. C. Rote, Y. Bessin, L. W. Peterson, P. Dumy, S. Ulrich, Chem. Eur. J., 2014, 20 (45), 14705-14714
3) Probing Secondary Interactions in Biomolecular Recognition by Dynamic Combinatorial Chemistry
S. Ulrich, P. Dumy, Chem. Commun., 2014, 50 (44), 5810-5825 (invited contribution to “Systems chemistry: a web themed issue”)
2) Oxime Ligation: a Chemoselective Click-Type Reaction for Accessing Multifunctional Biomolecular Constructs
S. Ulrich, D. Boturyn, A. Marra, O. Renaudet, P. Dumy, Chem. Eur. J., 2014, 20 (1), 34-41
1) Engineering of biomolecules for sensing and imaging applications
S. Ulrich, P. Dumy, D. Boturyn, O. Renaudet, J. Drug Del. Sci. Tech., 2013, 23 (1), 5-15

Partenaires

IBMM CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC ROUSSILLON

I2BM CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE RHONE-ALPES SECTEUR ALPES

Aide de l'ANR 419 926 euros
Début et durée du projet scientifique octobre 2011 - 36 mois

Résumé de soumission

Les thérapies géniques offrent de fantastiques perspectives qui ouvrent la voie à une médecine personnalisée. Cependant, malgré de considérables efforts, les applications cliniques de ces nouvelles technologies se heurtent encore très souvent au problème de délivrance intracellulaire de gènes. Cette tâche est effectivement ardue étant donné la faible aptitude des oligonucléotides à traverser les membranes biologiques et leur rapide dégradation enzymatique par les nucléases endogènes.
Les virus possèdent de remarquables mécanismes pour délivrer leur matériel génétique : ils assurent sa stabilité chimique en l’encapsulant au sein d’une capside qui le transporte jusqu’à la cible biologique. Etant donné que l’utilisation pharmaceutique de virus en tant que vecteur de gènes engendre de sérieux effets secondaires, la découverte de molécules synthétiques mimant ce procédé ouvrirait de nouvelles perspectives en thérapie génique.
Le projet de recherche présenté expose une méthodologie générale afin d’identifier des composés synthétiques capables d’encapsuler de façon dynamique des oligonucléotides et ainsi de servir de transporteur de gène. La nanoencapsulation au sein d’une capside synthétique stabilisera les oligonucléotides contre les décompositions enzymatiques et l’ingénierie des transporteurs supramoléculaires permettra la délivrance active et ciblée d’oligonucléotides non modifiés.
L’objectif à long terme du projet est de développer une palette d’outils pour l’ingénierie supramoléculaire de divers oligonucléotides d’intérêt (ADN, microARN, siARN) avec, idéalement, un transporteur moléculaire sélectif pour chaque application (délivrance ciblée d’ADN antisense dans des cellules cancéreuses par exemple) et une manière extrêmement simple pour générer le bioassemblage désiré.

 

Programme ANR : Retour Post-Doctorants (RPDOC) 2011

Référence projet : ANR-11-PDOC-0002

Coordinateur du projet :
Monsieur Sebastien ULRICH (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC ROUSSILLON)
ulrich.sebastien@nullgmail.com

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.