Interaction entre les protéines Tau et FKBP52; applications aux tauoparhies. – TAF (Tau Association with FKBP52)

Plusieurs démences séniles, incluant la maladie d’Alzheimer et regroupées sous le terme de tauopathies, sont caractérisées par une accumulation intraneuronale anormale de la protéine Tau, hyperphosphorylée et agrégée. Les anomalies de Tau sont en grande partie responsables des désordres synaptiques et de l’altération irréversible des neurones. La toxicité cellulaire de Tau reste encore très mal comprise et les traitements médicamenteux pour ces pathologies insatisfaisants. Etudier et identifier de nouveaux mécanismes moléculaires et cellulaires qui contrôlent les structures et les fonctions des protéines Tau peuvent amener de nouvelles perspectives thérapeutiques.

FKBP52, une protéine que nous avons découverte et clonée, appartient au groupe des immunophilines. Elle lie les composés immunosuppresseurs FK506 et rapamycine qui bloquent son activité Peptidyl Prolyl cis-trans Isomérase (PPIase) mais, bien qu'abondante dans le cerveau, elle n'y joue pas de rôle dans le système immunitaire. Nous avons démontré (Chambraud et al, 2010) une interaction directe physique et fonctionnelle de Tau et FKBP52, dont la conséquence génère un effet "anti-Tau" qui pourrait être d'intérêt thérapeutique. Nos résultats récents, en association avec le laboratoire de neuropathologie de La Salpêtrière, révèlent que le niveau de FKBP52 dans les cerveaux de patients Alzheimer et FTDP17 décédés est très bas (Giustiniani et al, en préparation), ce qui étaye l’hypothèse.

Dans ce programme de 3 ans, réunissant les laboratoires INSERM U788 (biochimie moléculaire et cellulaire) du Kremlin-Bicêtre, CNRS UMR8576 (biophysique) à Lille et INSERM U975 (neuropathologie) de La Salpêtrière, Paris, nous étudierons les mécanismes de l'interaction des deux protéines sur les plans moléculaire et cellulaire puis dans des modèles animaux, et nous examinerons le cerveau de personnes décédées atteintes de tauopathies.

Les études moléculaires permettront l'identification des séquences peptidiques de FKBP52 et Tau impliquées dans la formation du complexe, en associant les approches de biologie moléculaire et de RMN. Nous étudierons les conséquences des différents stades de phosphorylation des deux protéines sur l’association FKBP52/Tau. L’importance de l’activité PPIase de FKBP52 sera recherchée sur la stabilité du complexe et la phosphorylation des protéines Tau.
L’étude des effets de FKBP52 sur les fonctions de Tau sera poursuivie en détail. Dans ces différentes approches l’effet de ligands de FKBP52, immunosuppresseurs et analogues sans effet immunosuppressif, sera analysé. Les caractéristiques cellulaires de l’interaction seront analysées dans des systèmes appropriés de lignées et de neurones. Le rôle de FKBP52 dans l’accumulation / dégradation de Tau sera recherché. Des études in vivo seront conduites dans des modèles murins prédictifs des tauopathies humaines : hTau et FKBP52-KO, et si possible le produit de leur croisement. Ces études chez l’animal inclueront une évaluation comportementale et cognitive corrélée au vieillissement, ainsi que des études biochimiques et anatomopathologiques des cerveaux. Enfin, des études chez l’Homme seront développées en association avec la "Brain Bank GIE NeuroCEB" de la Salpétrière. Des études immunohistologiques étudiant principalement FKBP52, et biochimiques analysant Tau et ses rapports avec FKBP52 seront systématiquement pratiquées, et les résultats comparés aux études in vitro et in vivo mentionnées plus haut. On peut noter que jusqu’à présent l’étude des maladies neurodégénératives a principalement ciblé l’accumulation de formes plus ou moins anormales de protéines comme Abeta et Tau, alors que nous centrerons nos recherches sur la diminution d’une protéine de régulation, FKBP52, dont l’activité elle-même est pharmacologiquement modifiable.
Nous espérons que ces recherches aideront à progresser vers des solutions thérapeutiques applicables à des maladies dont la fréquence croissante est une des plus sévères menaces contemporaines.