Exploration expérimentale et computationnelle de l'impact de l'eau sur la dynamique des protéines: application aux protéines intrinsèquement désordonnées et aux hybrides entre protéines et polymères – Bieau

L'eau est la matrice de la vie sur notre planète. Elle joue des rôles essentiels et variés dans les processus biologiques aux niveaux moléculaire et cellulaire, ce qui en fait la plus importante des molécules biologiques. L'eau est indispensable pour la structure, la stabilité, la dynamique et la fonction des macromolécules biologiques. Elle est partie intégrante des structures macromoléculaires, participe à la fonction biologique, module des mouvements macromoléculaires essentiels pour la fonction, et sert d'intermédiaire dans la reconnaissance et l'interaction macromoléculaires. Au cours des dix dernières années, les efforts internationaux se sont multipliés pour dévoiler les mystères des interactions complexes entre eau et macromolécules biologiques. Cependant, une compréhension profonde et une description détaillée des propriétés dynamiques et structurales de l'eau biologique et de leur impact sur les processus biologiques aux différentes échelles spatiales et temporelles restent à atteindre.
Plutôt que d’approfondir des connaissances existantes, notre projet s’attaque à deux questions très peu explorées. Tout d’abord, nous étudierons le rôle de l’eau dans une nouvelle classe de macromolécules importantes médicalement, les protéines intrinsèquement désordonnées. Bien que ces protéines n’aient pas de structure tridimensionnelle bien définie dans leur état natif, elles accomplissent des rôles biologiques spécifiques. Nous travaillerons particulièrement sur la protéine tau humaine qui forme des entrelacs de neurofibrilles dans les cerveaux atteints par la maladie d’Alzheimer. Les protéines intrinsèquement désordonnées sont caractérisées par une composition en acides aminés très différente de celle des protéines repliées, enrichie en résidus chargés et polaires. Notre second objectif sera l’étude de la dynamique protéique dans le cas d’un hybride protéine-polymère dénué d’eau, inventé en 2009. Etonnamment, la couche de polymère semble conférer à la protéine une activité même en l’absence d’eau. Une telle matrice de polymère pourrait-elle remplacer l’eau dans son rôle de solvant de la vie ? Notre second objectif répondra à cette question.
Pour atteindre nos objectifs, nous appliquerons une combinaison unique et synergique de techniques expérimentales et computationnelles issues de la biophysique et de la biochimie, incluant simulations de dynamique moléculaire, spectroscopie de neutrons et THz, diffusion de rayons X aux petits angles, mutagénèse dirigée, et perdeutération de protéines. Une équipe pluridisciplinaire de biologistes, chimistes, biochimistes et biophysiciens s’attaquera aux deux objectifs grâce à des équipements de niveau mondial, tels que le synchrotron de l’ESRF, le réacteur à neutrons de l’ILL à Grenoble, la laboratoire européen pour la perdeutération de protéines (DLAB) et le laser THz le plus puissant au monde (Univ. Bochum, Allemagne).
Elucider l’impact structurel et dynamique de l’eau d’hydratation sur les protéines intrinsèquement désordonnées fera progresser notre connaissance fondamentale du rôle de l’eau sur cette nouvelle classe de protéines. Le rôle de l’eau dans la dynamique conformationnelle est déjà reconnu pour les protéines repliées, mais devrait être encore accru pour les protéines intrinsèquement désordonnées, qui présentent une très grande surface exposée au solvant. Des résultats spécifiques sur la protéine tau humaine impliquée dans la maladie d’Alzheimer aideront à développer une meilleure compréhension de sa fonction et de ses dysfonctionnements, ainsi qu’à établir une base physico-chimique précieuse pour la conception de nouveaux médicaments.
L’étude d’hybrides protéine-polymère en l’absence d’eau apportera la première description de la dynamique spécifique qui permet aux protéines recouvertes de polymère de rester biologiquement actives malgré l’absence d’eau. Cette compréhension ouvrira la voie à un large usage de ces hybrides dans les industries agroalimentaires et pharmacologiques.