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Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4)
Edition 2011


AstroConSyn


Contrôle de la transmission synaptique par la connexine 30 astrogliale: bases moléculaires et impact sur l’activité de réseau pathologique

Impact de la Cx30 astrocytaire sur l’activité neuronale normale et pathologique
Les astrocytes jouent un rôle actif dans la physiologie cérébrale par des interactions dynamiques avec les neurones. Le projet AstroConSyn propose d’élucider le rôle de la Connexine 30, une sous-unité des canaux jonctionnels astrocytaires impliquée dans des processus cognitifs, dans l’activité neuronale normale et pathologique.

Elucider comment la Cx30 astrocytaire régule l’activité neuronale
Les astrocytes jouent un rôle actif dans la physiologie cérébrale par des interactions dynamiques avec les neurones. Notre projet de recherche est consacré à mieux comprendre comment la Cx30, une des deux principales sous-unités des canaux jonctionnels exprimée dans les astrocytes, régule l’activité neuronale normale et pathologique. Par une approche multidisciplinaire unique combinant la physiologie, l’imagerie et la biologie moléculaire, en utilisant de nouveaux outils moléculaires ciblant spécifiquement la Cx30 astrogliale, nous avons proposé de:
1) Investiguer le mécanisme physiologique du contrôle de la transmission synaptique par la Cx30;
2) Disséquer le mécanisme moléculaire du rôle de la Cx30 dans la neurotransmission;
3) Explorer des changements activité-dépendants d’expression de la Cx30 in vivo et déterminer l’impact de la Cx30 sur une activité de réseau pathologique.
Ce projet a élucidé le mécanisme du contrôle de processus cognitifs par la Cx30 astrogliale et contribue maintenant à considérer la Cx30 comme une cible alternative permettant de réguler l’activité et la toxicité des neurones dans des conditions physiopathologiques.

Approche multidisciplinaire combinant physiologie, imagerie et biologie moléculaire
Les fonctions des connexines sont complexes, puisqu’elles incluent, outre la classique communication intercellulaire, des échanges avec l’espace extracellulaire via des hémicanaux, ainsi que des fonctions indépendantes du canal, impliquant des interactions protéiques, des processus d’adhésion cellulaire et de signalisation intracellulaire. Décoder le rôle des ces diverses fonctions de la Cx30 astrocytaire a été freiné par le manque d’outils ciblant spécifiquement la Cx30 astrogliale et représente un véritable défi. Notre objectif était donc d’élucider comment la Cx30 régule la transmission synaptique excitatrice par une approche multidisciplinaire unique combinant la physiologie, l’imagerie et la biologie moléculaire, en utilisant de nouveaux outils moléculaires ciblant spécifiquement la Cx30 astrogliale.

Résultats

Le principal résultat marquant du projet est que la connexine 30, une protéine astrocytaire abondante qui forme classiquement des canaux entre cellules, contrôle l’activité excitatrice cérébrale et la mémoire. En l’absence de cette protéine, les astrocytes changent de forme et sont capables, tels des pieuvres, d’envoyer des tentacules qui s’insèrent littéralement dans la fente des synapses pour capter à la source le glutamate libéré, et le détourner de sa cible finale, les neurones. Ce rôle de la connexine est non conventionnel puisqu’il est indépendant de sa fonction de canal, et dépend d’une partie intracellulaire de la molécule, qui régule directement l’adhésion et la migration des cellules.
Ce travail multidisciplinaire incluant électrophysiologie, imagerie, biologie moléculaire et modélisation mathématique, apporte une dimension inattendue aux mécanismes gliaux de régulation de l’activité cérébrale.

Perspectives

Ce travail, en révélant le mécanisme du contrôle de processus cognitifs par la Cx30 astrogliale permet maintenant d’envisager la Cx30 comme une cible alternative permettant de réguler l’activité et la toxicité des neurones dans des conditions physiopathologiques. Il pourrait ainsi avoir avoir des implications thérapeutiques, puisque l'invasion astrocytaire de la synapse contrôlée par la Cx30 pourrait être délétère, conduisant à des pathologies dues à une hypofonction glutamatergique, telle que la schizophrénie, ou bénéfique dans des pathologies associées à l’excitotoxicité du glutamate, telles que l’épilepsie ou l’ischémie.

Productions scientifiques et brevets

- Un article a été publié dans Com & int Biol en 2012 et un autre dans Science Signalling en 2016 sur le rôle des réseaux astrocytaires sous tendus par les connexines dans l’activité de réseau neuronal
- Un article technique d’enregistrement simultané par électrophysiologie d’astrocyte et de neurone a été publié dans JoVe en 2012
- 4 articles de revue ont été publiés en 2013 (Trends in Neuroscience, Frontiers in Neuroenergetics et Frontiers in Cellular Neuroscience) sur le rôle des réseaux astrocytaires sous-tendus par les connexines dans le traitement de l’information neuronale et le rôle plus général des astrocytes dans la transmission synaptique, et en 2015 sur le rôle des prolongements astrocytaires périsynaptiques dans le traitement de l’information neuronale (Brain and Structure Function).
- 2 articles ont été publiés en 2012 sur l’implication d’un facteur impliqué dans la régulation de la morphologie cellulaire et 1 article en 2013 sur l’absence de rôle de la Cx30 dans l’audition.
- 1 article et 2 revues sur les astrocytes réactifs en 2015 et 2016.
- 1 article a été publié dans Nature Neuroscience en 2014 sur le rôle non conventionnel de la Cx30 dans la régulation de la transmission synaptique excitatrice de l’hippocampe.

Partenaires

CNRS UMR 7241 / INSERM U1050 INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALEPARIS XII

Inserm U1050-CNRS UMR7241 INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALEPARIS XII

URA CEA CNRS 2210 COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES - DIRECTION DU CENTRE DE FONTENAY-AUX-ROSES

Aide de l'ANR 548 478 euros
Début et durée du projet scientifique janvier 2012 - 48 mois

Résumé de soumission

Les astrocytes jouent un rôle actif dans la physiologie cérébrale par des interactions dynamiques avec les neurones. De façon intéressante, la Connexine 30 (Cx30), une des deux principales sous-unités des canaux jonctionnels exprimée dans les astrocytes, est impliquée dans des processus cognitifs. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette fonction ne sont pas connus. Nous avons montré pour la première fois que l’inactivation du gène de la Cx30 diminue la transmission synaptique glutamatergique des neurones pyramidaux de l’aire CA1 de l’hippocampe et sous-tend des changements de morphologie astrocytaire résultant en l’insertion de prolongements astrogliaux dans la fente synaptique. Cependant, les mécanismes physiologiques et moléculaires impliqués dans ces effets ne sont pas connus. En effet, les fonctions des connexines sont complexes, puisqu’elles incluent, outre la classique communication intercellulaire, des échanges avec l’espace extracellulaire via des hémicanaux, ainsi que des fonctions indépendantes du canal, impliquant des interactions protéiques, des processus d’adhésion cellulaire et de signalisation intracellulaire. Décoder le rôle des ces diverses fonctions de la Cx30 astrocytaire dans la neurotransmission a été freiné par le manque d’outils ciblant spécifiquement la Cx30 astrogliale et représente un véritable défi. Notre objectif est donc d’élucider comment la Cx30 régule la transmission synaptique excitatrice par une approche multidisciplinaire unique combinant la physiologie, l’imagerie et la biologie moléculaire, en utilisant de nouveaux outils moléculaires ciblant spécifiquement la Cx30 astrogliale. Ainsi, nous proposons de: 1) Investiguer le mécanisme physiologique du contrôle de la transmission synaptique par la Cx30; 2) Disséquer le mécanisme moléculaire du rôle de la Cx30 dans la neurotransmission; 3) Explorer des changements activité-dépendants d’expression de la Cx30 in vivo et déterminer l’impact de la Cx30 sur une activité de réseau pathologique. Ce travail collaboratif par notre équipe comprenant des experts en physiologie neurogliale (Rouach, Escartin), biologie moléculaire des connexines (Cohen-Salmon) et vectorologie (Déglon), devrait révéler le mécanisme du contrôle de processus cognitifs par la Cx30 astrogliale et contribuer à considérer la Cx30 comme une cible alternative permettant de réguler l’activité et la toxicité des neurones dans des conditions physiopathologiques.

 

Programme ANR : Blanc - SVSE 4 - Neurosciences (Blanc SVSE 4) 2011

Référence projet : ANR-11-BSV4-0021

Coordinateur du projet :
Madame Nathale Rouach (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALEPARIS XII)
nathalie.rouach@nullcollege-de-france.fr

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.