Expression, fonction et implications physiopathologiques du récepteur minéralocorticoïde – EPHIMIR

Le récepteur minéralocorticoïde (MR) est un récepteur nucléaire dont l'activité est modulée par l'aldostérone et aussi par les glucocorticoïdes. Ce facteur de transcription est exprimé dans les épithelia polarisés (rein) où il contrôle la balance hydrosodée et la pression artérielle. Le MR est aussi présent dans le coeur et les vaisseaux, le système nerveux central, et le tissu adipeux où son implication dans les maladies cardiovasculaires, du SNC, ou dans des troubles métaboliques est bien documentée. De nombreuses données expérimentales (souris, lignées cellulaires) et cliniques (mutations du MR, antiminéralocorticoïdes) soulignent l'importance de la signalisation minéralocorticoïde et le rôle central joué par le MR dans la pathogenèse de nombreuses maladies systémiques. Une meilleure compréhension des mécanismes régulant l'expression tissu-spécifique du MR et les voies de signalisation minéralocorticoïde constituent des enjeux essentiels.
Expression du MR
Nous étudierons la régulation tissu-spécifique de l'expression du MR, élément clé de la réponse hormonale.
1- La régulation de l’expression rénale du MR sera étudiée à travers l’analyse des mécanismes transcriptionels et post-transcriptionels en étudiant notamment les facteurs contrôlant la stabilité du messager (RNA binding proteins, Tis et HuR) et en identifiant les miRNA en réponse à l’aldostérone et au stress osmotique.
2- Des modèles de cellules embryonnaires souches ES dans lesquelles les promoteurs du MR diriger la GFP permettront l’étude de leur activité au cours de la différenciation cellulaire et d'en préciser les facteurs modulateurs. Nous validerons ces résultats sur les lignées cellulaires différenciées obtenues par oncogenèse ciblée afin de corréler le niveau d'expression du MR et la réponse cellulaire à l'hormone.
Fonction du MR
1- L’étude des mécanismes d’activation du MR sera entreprise par des approches structurales et fonctionnelles en résolvant la structure cristalline de sous-domaines de la région N-terminale du MR et en précisant le domaine d’interface avec les corégulateurs.
2- Nous caractériserons les étapes clés de la réponse tissu-spécifique à l'hormone dans les lignées minéralocorticoïde-sensibles rénales, adipocytaires, cardiaques et neuronales. De nouvelles lignées cellulaires dérivées des ES recombinantes surexprimant le MR permettront d’explorer les fonctions du MR au cours de la différenciation cardiomyocytaire, neuronale ou adipocytaire. Nous préciserons l’impact du MR sur les fonctions lipogéniques, lipolytiques, thermogéniques et sécrétoires des adipocytes. Nous examinerons les conséquences phénotypiques de souris surexprimant le MR en modifiant les conditions nutritionnelles.
3- Des analyses transcriptomiques et protéomiques sont effectuées sur les cellules rénales KC3AC1 afin de caractériser de nouvelles cibles du MR et d’identifier de protéines régulées par l’aldostérone (aldostérome)
Par des approches expérimentales complémentaires et novatrices, notre projet transversal vise à mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires d’action du MR qui joue un rôle critique dans de nombreuses pathologies humaines. Nous pourrons définir les éléments déterminants qui contrôlent l'expression tissu-spécifique du MR ouvrant sur de nouvelles perspectives de modification ciblée de l’expression du MR. Une meilleure connaissance des voies de signalisation minéralocorticoïde et l’identification de nouveaux gènes et protéines de réponse à l'aldostérone offre la possibilité de définir des cibles thérapeutiques originales. Ceci devrait déboucher sur des stratégies innovantes de modulation cellule-spécifique de l'action du MR dans l'hypertension artérielle l'insuffisance rénale, ou cardiaque, la résistance minéralocorticoïde, ou dans les désordres métaboliques.