Identification de nouveaux gènes impliqués dans les myopathies congénitales structurales par séquençage d’exomes – CM-WES

Les maladies rares monogéniques affectent moins de 1 personne sur 2000. Dans leur ensemble, elles touchent des milliers d'individus en Europe. Malgré les progrès de la génétique ces 25 dernières années, la cause de plus de la moitié de ces maladies n'est toujours pas connue. Ceci est principalement dû à l'hétérogénéité génétique et au manque de familles assez grandes permettant le clonage positionnel. Les maladies neuromusculaires et spécialement les myopathies congénitales sont des maladies très handicapantes ayant un fort impact sur les individus atteints, leurs familles et sur la société. Plusieurs gènes impliqués restent à identifier dans environ la moitié des patients avec myopathies congénitales. Nous proposons ici d'utiliser les nouvelles approches de capture d'exome (tous les exons du génome) et séquençage haut débit afin d'identifier plusieurs de ces nouveaux gènes.

1) Nous collectons les données cliniques et morphologiques de patients atteints de différentes formes de myopathies congénitales structurales: centronucléaire, à aggrégats de protéines et némaline, à cores, à aggrégats tubulaires.
2) Nous utiliserons la capture liquide d’exomes suivit de séquençage haut débit afin d’identifier tous les variants présents dans des patients. La plupart des mutations changent la séquence codante, les exons ne représentant que 1.5% du génome. Depuis janvier 2010, plusieurs publications ont rapporté les premiers succès d’identification de gènes impliqués dans des maladies monogéniques en utilisant cette stratégie.
3) Nous prévoyons de développer une base de données relationnelle pour intégrer la préparation des expériences, l'analyse et le classement des variants, afin de prioritiser les variants potentiellement pathogènes.
4) Notre approche de séquençage d’exomes sera ciblée sur quelques patients représentatifs des différentes formes de myopathies congénitales, et nous confirmerons l’implication des nouveaux gènes en séquençant les cohortes entières. La pathogénicité des mutations sera confirmée par des tests génétiques et fonctionnels.

Les partenaires ont précédemment collaboré et ont été impliqués dans l’identification de gènes mutés dans des cas de myopathies congénitales avec des stratégies classiques. Le partenaire 2 (Pédiatricienne et histopathologiste) a déjà assemblé des cohortes de patients et fait partie d’un centre national hospitalier sur les pathologies neuromusculaires ; son expertise garantie la constitution de cohortes de patients homogènes. Le partenaire 1 (généticien moléculaire et plateforme de séquençage) a déjà effectué du séquençage d’exome dans son laboratoire, établi un premier pipeline d’analyse bioinformatique et a pu détecter différentes classes de mutations connues.

L'identification de nouveaux gènes impliqués dans les myopathies congénitales est nécessaire pour établir un diagnostic précis, améliorer la prise en charge et le conseil génétique, et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. De plus, la connaissance de la mutation causale permet aux patients d’entrer dans des essais thérapeutiques. Cette technologie émergente est appelée à devenir un standard pour la découverte de nouveaux gènes impliqués dans les maladies monogéniques rares (et plus tard les maladies polygéniques fréquentes), et pourrait être applicable au diagnostic génétique de routine.