Les récepteurs Robo dans l’angiogenèse et les maladies oculaires vaso-prolifératives – RoboVision

Les maladies oculaires vaso-prolifératives sont la cause la plus fréquente de cécité dans les pays développés, et affectent des millions de personnes dans le monde. Ils comprennent la dégénérescence maculaire liée à l'age, (DMLA), la rétinopathie proliférative diabétique, la rétinopathie du prématuré (ROP, la cause la plus fréquente de cécité chez les nouveau-nés) et l'inflammation de la cornée. Toutes ces maladies sont caractérisés par une angiogenèse excessive et une perte de la barrière endothéliale, provoquant une fuite plasmatique et l'oedème, l'hémorraghie et le décollement de la rétine, compromettant ainsi la vision. Le traitement de ces maladies se limite aujourd'hui à l'inhibition d'un seul facteur de croissance, le vascular endothelial growth factor (VEGF), avec un certain succès thérapeutique. Cependant, d'autres facteurs de croissance contribuent à l'angiogenèse, et l'identification de voies alternatives pour bloquer l'angiogenèse est d'un interêt thérapeutique majeur. Le coordinateur du projet a montré que plusieurs récepteurs aux facteurs de guidage des axones comme les Neuropilines, le récepteur UNC5B à la Nétrine et Roundabout 4 (Robo4) modulent aussi l'angiogenèse oculaire. Robo4 est un membre endothélial-spécifique de la famille des récepteurs Robo. Le Partenaire 1 a montré que Robo4 se lie à UNC5B, un récepteur vasculaire de la Nétrine, 1, démontrant ainsi une interaction surprenante entre deux récepteurs de guidage vasculaire. Robo4 inhibe l'angiogenèse en liant UNC5B et en bloquant la signalisation an aval du VEGF. Une proteine recombinante soluble Robo4 (sRobo4) inhibe l'angiogenèse induite par le VEGF et restore les défauts de perméabilité des souris robo4-/-, mais n'est pas active chez les souris déficientes pour unc5b, indiquant que Robo4 agit comme ligand d'UNC5B pour stabiliser les vaisseaux. sRobo4 pourrait être utile comme inhibiteur d'angiogenèse oculaire. Robo4 a été initialement proposé comme un récepteur aux protéines Slit, des moélcules chimiorépulsives pour les neurones du système nerveux. Les protéines Slit inhibent l'angiogenèse induite par le VEGF, suggérant qu'ils pouraient être des cibles thérapeutiques pour le traitement des maladies oculaires. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les Slit agissent dans les vaisseaux restent à être étudiés. Le partenaire 2 a généré tous les mutants murins des gènes codant les protéines Slit et Robo, et des mutants conditionnels, permettant de déléter ces protéines dans différents tissus oculaires et étudier les conséquences sur l'angiogenèse physiopathologique de la rétine.