Rôle du facteur d'échange Net1 dans le contrôle du tonus vasculaire et l'hypertension artérielle – NET

L'hypertension artérielle est un facteur de risque majeur de pathologies cardiovasculaires. Elle est associée à des altérations structurales et fonctionnelles de la paroi artérielle impliquant la contraction et prolifération excessives des cellules musculaires lisses artérielles.
L'activation massive de la protéine RhoA, qui contrôle la contraction et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, est reconnue comme une composante majeure et commune de la pathogenèse de l'hypertension dans les modèles expérimentaux et chez l'homme. Les données récentes suggèrent que les facteurs d’échange (GEFs) sont les principaux régulateurs de l’activité des protéines Rho. De plus, des analyses génétiques ont récemment identifié les Rho GEFs comme des gènes de susceptibilité aux pathologies cardiovasculaires. Notre hypothèse de travail est, qu’en tant qu'activateurs des protéines Rho, les Rho GEFs représentent des cibles pharmacologiques d’intérêt contre l'hypertension.
En combinant des approches fondamentales basées sur l’utilisation de modèles cellulaires et animaux notre objectif est de valider les GEFs comme nouvelles cibles thérapeutiques pour de futurs traitements antihypertenseurs.
Parmi les 28 GEFs capables d'activer RhoA et exprimés dans les cellules musculaires lisses vasculaires, nous avons identifié Net1 et P115 comme des éléments de signalisation essentiels impliqués dans la contraction artérielle et l'activation de RhoA induite par l'angiotensine II (Ang II). Nous avons récemment analysé en détail le rôle de P115 et son implication dans l'hypertension (Guilluy et al., Nat Med, 2010).
Le rôle de Net1 dans le contrôle du tonus vasculaire et dans l'hypertension, ainsi que sa relation à P115 reste à élucider. Ceci constitue la base de ce projet.
Les objectifs spécifiques de ce projet incluent :
- La compréhension du rôle de Net1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires;
- L'identification de ses liens à P115 et de son rôle dans l'activation de RhoA catalysée par P115;
- La caractérisation des constituants moléculaires du complexe protéique Net1/RhoA et leurs rôles dans l'activation de RhoA par l'Ang II et les fonctions RhoA-dépendantes;
- La mise en évidence in vivo du rôle de Net1 dans la régulation de la pression artérielle et l'hypertension, et la validation de Net1 comme cible d'intérêt potentiel pour le développement de nouveaux traitements contre l'hypertension grâce à l'utilisation de souris n'exprimant pas Net1 dans les cellules musculaires.