Cellules mésothéliales et fibrose pulmonaire idiopathique – meso-IPF

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie chronique, progressive et constamment létale. On ne connaît aucun traitement efficace de cette maladie d’étiologie inconnue. Sur le plan physiopathologique elle est caractérisée par une accumulation dynamique de matrice extra-cellulaire. Les fibroblastes/myofibroblastes sont les cellules clés de cette accumulation et les interactions entre cellules alvéolaires et fibroblastes sont alors essentielles. Celles-ci se font notamment par le biais des facteurs de croissance comme les Fibroblast growth Factors. Les modifications structurelles observées dans la FPI débutent classiquement dans les régions sous pleurales du poumon. Cette atteinte sous pleurale fibrosante est même considérée comme caractéristique de la FPI et persiste même lorsque la maladie progresse au sein du parenchyme pulmonaire. On ne connaît aucune explication à cette particularité anatomique de la maladie. Cette caractéristique est une des bases du rationnel du présent projet. Nous avons déjà montré que le transfert du gène de TGF-ß1 aux cellules mésothéliales in vivo par des adénovecteurs (AdTGF-ß1) induit une fibrose pleurale sévère qui va progressivement infiltrer le parenchyme sous pleural comme cela est observé dans la FPI. Nous avons également démontré in vivo que la surexpression transitoire de TGF-ß1 provoque la transformation des cellules mésothéliales en myofibroblastes, caractérisés par la présence d’alpha-smooth muscle actin (alpha-SMA), par un mécanisme similaire à celui de la transition épithélo-mésenchymateuse (EMT). L’EMT est une des hypothèses récentes pour expliquer la formation des myofibroblastes dans les processus fibrosants.
Dans ce projet nous voulons étudier les facteurs (protéines, facteurs de croissances) susceptibles de contrôler la transformation et les interactions de la cellule mésothéliale avec les autres cellules locales et notamment les fibroblastes. Les protéines de choc thermique (HSPs) ont un rôle fondamental dans le contrôle de l’apoptose mais elles jouent également un rôle très important de chaperons moléculaires pour des protéines cellulaires. Les HSPs sont traditionnellement groupés en 4 familles selon leur poids moléculaire. La famille de petites protéines de stress (ou sHSPs pour small heat shock proteins), dont les plus étudiées sont les chaperons HSP27 et alphaB-crystallin, a été impliquée dans la différentiation et le maintien du cytosquelette de la cellule. Nous voulons montrer, comme nos travaux préliminaires le suggèrent, que HSP27 et alphaB-crystallin ont un rôle clé dans l’EMT. Nous voulons également préciser le rôle de HSP70 lors de la fibrogénèse en utilisant des inhibiteurs spécifiques de cette HSP qui sont actuellement en études pré-cliniques dans le traitement du cancer. Enfin nous allons étudier le rôle de fibroblast growth factor-9 (FGF9), que les cellules mésothéliales synthétisent, dans les interactions de ces dernières avec les fibroblastes et l’implication de ce facteur de croissance dans la transformation des cellules mesothéliales.
Pour chacune des tâches proposées, nous allons vérifier nos hypothèses in vitro, ex vivo sur des tissus humains pathologiques et également in vivo notamment dans le modèle de surexpression de TGF-ß dans la plèvre chez le rongeur.
En conclusion nous voulons montrer que la cellule mésothéliale est une cellule clef dans l’initiation et peut être la progression de la fibrose sous pleurale, caractéristique de la FPI, et que les interactions de cette cellule avec son microenvironnement, par le biais de certaines protéines chaperons et de facteurs de croissance sont cruciales dans ce processus.