Rôle des connexines astrocytaires dans le mécanisme de détection hypothalamique du glucose : implication sur le contrôle nerveux du métabolisme énergétique – ConnexSensing

En conditions physiologiques, l’homéostasie énergétique est sous la dépendance d’une régulation endocrinienne et nerveuse. En ce qui concerne la régulation nerveuse, l’hypothalamus intègre les variations de signaux métaboliques et/ou hormonaux et adapte les réponses de l’organisme notamment via le système nerveux autonome (SNA). Les détections de variations de glucose se font principalement au niveau hypothalamique grâce à un mécanisme appelé « glucose sensing ». Ainsi, des neurones « gluco-sensibles» ont été mis en évidence par électrophysiologie, des neurones gluco-excités (GE) et gluco-inhibés (GI). Les neurones GE répondent aux augmentations de la glycémie et impliquent deux populations: les neurones eux-mêmes, mais aussi les astrocytes, qui sont indispensables à la réponse aux variations de glycémie. En effet, des études récentes suggèrent que le glucose doit être métabolisé en lactate en premier lieu dans les astrocytes. Ce lactate serait alors relargué dans l’espace extracellulaire et reconnu par les neurones GE. Cependant, aucune étude ne s’est intéressée aux étapes de transfert du glucose puis du lactate depuis les compartiments vasculaire et astrocytaire avant ce relargage à proximité des neurones GE. Cette première étape astrocytaire est probablement primordiale pour assurer une bonne traduction des variations de glycémie jusqu’aux neurones GE, pour informer finement l’hypothalamus du statut énergétique de l’organisme.
Les astrocytes ont un rôle majeur dans la fourniture énergétique aux neurones. Ils sont morphologiquement situés entre le compartiment vasculaire, leurs pieds entourant les microvaisseaux, et les neurones, constituant ainsi un compartiment intermédiaire incontournable. Ces astrocytes périvasculaires, notamment aux niveaux des pieds, expriment fortement des connexines, qui sont des protéines-canaux permettant la jonction intercellulaire entre les cellules. Ces jonctions assurent une communication directe en permettant notamment le transfert d’ions et de petites molécules. Ce réseau de communication astrocytaire assure le transfert de métabolites entre la vasculature et les neurones, dont l’activité électrique est énergétiquement élevée. Récemment, à l’aide de dérivés fluorescents du glucose, il a été montré que ce réseau métabolique formé par les astrocytes était contrôlé par l’activité électrique dans l’hippocampe. De plus, en l’absence de glucose externe, le lactate formé par le réseau astrocytaire suffit à maintenir l’activité synaptique. Ces données montrent que les jonctions intercellulaires permettant la formation du réseau astrocytaire sont fortement impliquées dans la fourniture énergétique aux neurones.
Dans le cas de neurones GE, les connexines de ce réseau astrocytaire pourraient permettre le traffic intercellulaire du glucose et de ces métabolites, assurant ainsi le transfert de l’information « glygémie » depuis le sang jusqu’aux neurones GE. La nécessité de former du lactate à partir du glucose par les astrocytes lors du mécanisme de détection du glucose a été montrée, mais les étapes préliminaires entre le compartiment sanguin et le traffic astrocytaire du glucose et du lactate n’ont jamais été étudiées.
La compréhension des flux de glucose entre le compartiment sanguin et le réseau astrocytaire pourrait être importante, notamment dans les pathologies métaboliques. En effet, dans ces dernières, le mécanisme du glucose sensing est perturbé et conduit à des dérégulations du SNA et/ou de la prise alimentaire. Ainsi, l’objectif de ce projet est d’explorer les liens causatifs entre le traffic astrocytaire de métabolites (glucose, lactate) et le glucose sensing hypothalamique, à l’échelle moléculaire, cellulaire et physiologique. Il s’agit de déterminer la contribution des réseaux astrocytaires dans le mécanisme cérébral du glucose sensing et d’évaluer sa participation dans certaines pathologies métaboliques (obésité, diabetes).