Piezo 1 et mécanotransduction artérielle – PIEZO

Les vaisseaux sanguins subissent, détectent et répondent aux stimuli hémodynamiques. Par exemple, les artères de résistance (de faible diamètre) se contractent en réponse à une augmentation de pression intraluminale. Ce mécanisme physiologique, appelé réponse myogénique, permet d’assurer un flux constant de sang en dépit des variations de la pression artérielle. Dans le rein et le cerveau, il est suggéré que le tonus myogénique puisse jouer un rôle protecteur contre les effets délétères de l’hypertension artérielle. Le tonus myogénique est intrinsèque aux cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) et indépendant de l’endothélium ou du système nerveux. Cette réponse est associée à l’ouverture de canaux ioniques sensibles à l’étirement membranaire (SAC) présents dans les myocytes artériels.
La mécanotransduction intervient également dans des situations physiopathologiques, telle que l’hypertension. Une augmentation chronique de pression artérielle conduit à un réarrangement structural adaptatif des artères de résistance. Ce remodelage tissulaire eutrophique provoque une réduction de leur diamètre et, en conséquence, une augmentation de la résistance périphérique. Ce remodelage artériel associé à l’hypertension constitue un facteur de risque cardio-vasculaire important.
Les mécanismes impliqués dans la détection des variations de pression par les myocytes artériels sont encore mal compris. Des données récentes obtenues par le laboratoire d’Ardem Patapoutian (Coste et al., 2010, Science, 330, 55-60) montrent que deux nouvelles protéines, Piezo 1 (Fam38A) et Piezo 2 (Fam 38B), sont des composantes essentielles des canaux ioniques mécano-sensibles.
Dans ce projet, nous présentons des données préliminaires suggérant que Piezo 1 correspond au canal ionique SAC activé par l’étirement membranaire dans les myocytes artériels. Nos objectifs sont de préciser le rôle de Piezo 1 dans la mécanotransduction artérielle et les pathologies associées, dont l’hypertension et la resténose. Nous utiliserons deux modèles murins d’inactivation génique de Piezo 1 : l’un constitutif et l’autre inductible et spécifique du muscle lisse. Finalement, nous aborderons la signalisation moléculaire en aval de l’activation de Piezo 1 dans les artères de résistance.
Nos résultats conduiront à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la détection de la pression par les artères de résistance et permettront de définir le potentiel de Piezo 1 comme cible pharmacologique pour le traitement des pathologies vasculaires.