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Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2011
Projet Thrombocytosis

Mécanismes des thrombocytoses acquises et familiales

Le but de ce projet est d’identifier, en utilisant les techniques de séquençage de nouvelle génération, les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine des thrombocytémies essentielles (TE) sporadiques et familiales. Notre projet est basé sur l’hypothèse que les formes familiales et sporadiques de TE, maladies de la production plaquettaire, ont un mécanisme commun comme celui de modifier la signalisation du couple MPL (récepteur de la Thrombopoïétine) / Thrombopoïétine (TPO).
Nous proposons dans ce projet :
1) d’utiliser des approches cellulaires et biochimiques pour classer une cohorte de 70 TE sporadiques sans mutations identifiées en plusieurs sous-groupes qui pourraient présenter un mécanisme physiopathologique plus homogène. Dans un premier temps nous vérifierons les séquences de gènes déjà connus comme pouvant être impliqués dans les TE comme JAK2, MPL, LNK, et CBL ainsi que la nature clonale des granuleux chez les femmes présentant une TE. Des résultats encore préliminaires suggèrent l’existence de 3 sous-groupes au sein de ces TE : le premier proche des TE JAK2V617F (taux de TPO et expression de MPL normaux, pousse spontanée des mégacaryocytes in vitro inhibée par des inhibiteurs de JAK2) et deux autre sous-groupes caractérisés par des anomalies d’expression de MPL, mais différents par leur capacité à internaliser la TPO par les plaquettes. Ceci pourrait correspondre d’une part à des anomalies d’expression membranaire du récepteur et d’autre part à des anomalies d’internalisation du récepteur. Nous allons continuer les analyses de cette cohorte de patients et explorer plus en détail les mécanismes affectant l’axe MPL/TPO chez les patients qui présentent des anomalies d’expression de MPL. En particulier nous allons étudier le trafic de MPL et l’expression de miRNAs ayant pour cible l’ARNm de MPL. 2) de comparer, par séquençage de nouvelle génération, toutes les séquences codantes d’une population clonale (granulocytes) et d’une population appariée non affectée (les lymphocytes CD3). Chez quelques patients nous comparerons en plus les séquences dans les granulocytes et les mégacaryocytes pour augmenter nos chances de retrouver les mutations les plus pertinentes. Les mutations retrouvées seront validées par des analyses utilisant la méthode de séquençage de Sanger. Nos étudierons leur récurrence dans la cohorte initiale de TE et dans une autre collection de syndromes myéloprolifératifs (SMP) et familiaux représentant près de 1000 échantillons. 3) d’utiliser la même stratégie de séquençage pour identifier, dans deux grandes familles, le gène de prédisposition à l’origine de TE associées à une probabilité élevée de transformation maligne. La comparaison de 5 sujets atteints à différentes étapes de leur maladie et d’un sujet non atteint devrait nous permettre d’identifier le gène responsable de cette prédisposition, qui compte tenu du tableau clinique devrait jouer un rôle important dans l’hématopoïèse. Son implication dans les SMPs sporadiques et familiaux sera étudiée. 4) Etudier le mécanisme d’induction d’une thrombocytose héréditaire liée à un mutation germinale de MPL (MPLP106L) par des approches cellulaires et biochimiques et également en développant des modèles murins. Ce travail devrait faciliter les études ultérieures sur l’analyse des différentes mutations identifiées en 2 et 3 qui impliqueraient l’axe MPL/TPO. En outre pour faciliter les études fonctionnelles, nous générerons des lignées de cellules pluripotentes chez deux patients sélectionnés avec des TE ayant des anomalies du trafic de MPL.
L’identification de nouveaux gènes mutés dans des TE sporadiques et familiales devrait permettre de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques et alimenter des recherches futures sur l’hématopoïèse fondamentale.



Partenaires

IGR INSTITUT GUSTAVE ROUSSY

IGR INSTITUT GUSTAVE ROUSSY

IGR INSTITUT GUSTAVE ROUSSY

INSERM INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE DE PARIS V

LUDWIG INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH BRUSSELS LUDWIG INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH BRUSSELS

Aide de l'ANR 585 690 euros
Début et durée du projet scientifique juin 2011 - 36 mois

 

Programme ANR : Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2011

Référence projet : ANR-11-BSV1-0001

Coordinateur du projet :
Monsieur William VAINCHENKER (INSTITUT GUSTAVE ROUSSY)
william.vai@nullwanadoo.fr

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.