Oxaprolines Polyfonctionnelles : Synthèse Asymétrique via Cycloaddition Dipolaire-1,3, Evaluation en tant que Nouveaux Organocatalyseurs et Précurseurs d’Aminoacides Disubstitués et Contraints. – OXAPROL

L’objectif central de ce projet est un objectif synthétique : l’accès à de nouvelles molécules hautement fonctionnelles et non décrites à ce jour. Pour cela, la synthèse rapide, asymétrique et offrant une variété de fonctionnalités a été basée sur une réaction de cycloaddition dipolaire de nitrones avec des alcènes. L’aspect asymétrique de cette réaction dépend du type de fonctionnalités présentes sur l’alcène. Avec des alcènes électroniquement appauvris, des méthodes de catalyse asymétrique ont été mises en œuvre (métallocatalyse ou organocatalyse). Dans les cas d’alcènes enrichis en électrons, les méthodes par catalyse sont plus spéculatives et l’usage de nitrones équipées d’un auxiliaire chiral a été retenu.
Dans le deuxième volet synthétique, les oxaprolines obtenues ont été modifiées chimiquement en vue de les adapter à l’objectif applicatif : organocatalyseur ou aminoacide induisant une structure définie. Le développement de réactions chimiques sélectives a été crucial dans ce contexte.
Enfin, l’incorporation de l’oxaproline dans de petits oligopeptides a été étudiée en utilisant les techniques de synthèse peptidique en solution et sur support solide.

L’accès asymétrique des oxaprolines a été mis en œuvre par 2 types d’approches. Des résultats majeurs ont été obtenus sur des approches énantiosélectives complémentaires avec deux types de catalyseurs (organocatalyseur de Mc Millan ou catalyseur ruthénié de Kundig). Des versions diastéréosélectives rapides ont permis d’accéder à des oxaprolines à grande échelle et de construire une plateforme ‘superaspartique’ très fonctionnalisée. Cette dernière est source d’une diversité d’aminoacides contraints non-naturels pouvant imposer un coude-ß. Enfin, une méthode de déprotection, d’usage très général, a été introduite.

L'efficacité démontrée de composés dérivant d'oxaproline comme organocatalyseurs pourrait être hautement valorisée dans des réactions pour lesquelles la proline présente une faible activité catalytique. Si nous parvenons à généraliser l'ouverture de cycle des dérivés d’oxaproline cibles, ceci ouvrira un accès nouveau à une grande variété d'aminoacides non naturels, pour certains inédits, et utiles pour leur incorporation potentielle dans des peptides. Les composés ultimes (cyclopeptides, aminoacides contraints par un cycle,...) sont d'un grand intérêt en vue d'évaluations biologiques et de compréhension mécanistique biochimique. L'oligomérisation de l'oxaproline est également un axe hautement valorisable si une signature conformationnelle est mise en évidence au terme de l'étude menée à Montpellier. Le remplacement de la proline naturelle par une oxaproline dans des peptides d’intérêt structurés en hélice PPII, nous permettrait de cibler des interactions protéine-protéine au sein de la famille des Src kinases, kinases impliquées notamment dans la leucémie myéloïde chronique (partenariat avec l’équipe de X. Morelli et Y. Collette CRCM).

Chem. Rev. 2016 : revue des méthodes d’accès du noyau hétérocyclique de l’oxaproline.
Tet. Asym. 2012, J. Org. Chem. 2014 : synthèse énantiosélective d’oxaprolines par organo ou métallocatalyse
Org. Lett. 2014, Eur. J. Org. Chem. 2014 et 2015 : synthèse d’oxaprolines et d’AAD par voie diastéréosélective
Chem. Eur. J. 2015, Pept. Sc. 2016 : déprotection douce en chimie peptidique et supportée, basée sur un nouveau concept d’orthogonalité.
J. Pept. Sc. 2014: Oxaprolines quaternaires comme source d’AAD cycliques contraints induisant une conformation de type coude-ß.

Le projet OXAPROL est soumis pour la seconde fois à l'ANR-projet blanc et n'a aucun lien avec un projet antérieurement soumis à l'ANR.
Proposé dans sa nouvelle forme sur la base d'une collaboration entre 3 équipes de 3 Laboratoires distincts (Le Mans, Grenoble, Montpellier), ce projet intervient dans trois domaines importants de la recherche en chimie organique fine :
- le contrôle de l’énantiosélectivité dans des réactions péricycliques à haut potentiel synthétique
- le développement de nouveaux orrganocatalyseurs
- la synthèse asymétrique d’aminoacides non naturels inédits, en vue d'applications d’intérêt biologique

Le premier objectif de ce projet est l’extension du champ des réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 énantiosélectives au cas des nitrones dérivant formellement d’alpha amino-acides. L’idée est d’exploiter la propriété remarquable qu’ont ces cétonitrones de posséder une configuration E stable en solution, contrairement aux aldonitrones dérivant formellement de la glycine. Ces éléments sont favorables à la mise au point de conditions permettant un double stéréocontrôle, cis/trans et énantiofacial, par l’utilisation d’un acide de Lewis ou de Brönsted approprié en tant que catalyseur chiral.

Ce type d’hétéroadduit isoxazolidinique, possédant un centre quaternaire porteur de deux chaînes fonctionnelles, a été décrit récemment par notre groupe sous forme racémique mais n’est pas connu à l’état d’énantiomère pur. Il présente un potentiel synthétique élevé, par son aptitude avérée à subir (i) une déprotection chimiosélective sur l’azote (ii) la rupture de la liaison N-O via N-transprotection.

Le second objectif de ce projet est d’accéder par la voie « cycloaddition dipolaire-1,3 / N-déprotection » à une famille d’analogues de 5-oxaprolines énantiopures (X), et à leur évaluation en tant qu’organocatalyseurs énantiosélectifs. Singulièrement, bien que la simple L-oxaproline soit connue depuis 30 ans, aucune mention n’est faite dans la littérature d’utilisation d’oxaprolines en organocatalyse. Les effets stéréoélectroniques et stériques induits par la structure contrainte des oxaprolines de type X sur leur activité catalytique et leurs propriétés de sélectivité. Ces nouveaux catalyseurs seront évalués de façon comparative avec les organocatalyseurs de référence sur quelques réactions bien ciblées. La possibilité d'incorporer ces oxaprolines dans des organocatalyseurs peptidiques plus élaborés et connus pour leur efficacité, ( tels que des tripeptides contenant la proline) sera également étudiée.

Le troisième objectif du projet concerne la synthèse asymétrique de différentes classes d’aminoacides disubstitués (AAD) : alpha,alpha , beta,beta ( homoglycines beta3,beta3-disubstituées) et gamma,gamma (bis-homoglycines gamma4,gamma4 -disubstituées ). Pour cet objectif, différentes stratégies de transformations des adduits incluant une étape de rupture de la liaison N-O seront éprouvées. Une voie de synthèse efficace vers une large gamme d’aminoacides énantiopurs présentant deux chaines fonctionnelles distinctes sur un centre quaternaire (difficiles d’accès par d’autres méthodes) pourrait être ainsi ouverte. Différents axes seront poursuivis : (i) la synthèse d’ alpha ou beta amino-acides contraints par un cycle. (ii) la formation de nouveaux cyclodipeptides alpha,alpha ou beta,beta. Un autre champ d'application d'Oxaprol en synthèse peptidique concernera la synthèse d'oligomères d'oxaproline, leur étude conformationnelle et leur évaluation biologique.
L'incorporation d'AAD dans des oligopeptides, en vue de générer un "ordre local" grâce aux liaisons hydrogène crées entre les fonctionnalités présentes sur les 2 chaines fonctionnelles de l'AAD et l'environnement peptidique, constitue un objectif plus lointain du projet mais une réelle perspective : l'intérêt biologique de promouvoir des amino-acides contraints capables d'agir comme inducteurs conformationnels de peptides est réel.