Relation PPAR-PGE2 dans l'inflammation chronique : une possibilité de contrôler l'athérothrombose ? – PPARolePGE2

L’inflammation chronique de la paroi artérielle en réponse au dépôt de lipides qui s’oxydent entraîne la formation de plaques d’athérosclérose. La complication majeure de cette pathologie inflammatoire est l’athérothrombose, responsable de la plupart des accidents cardiovasculaires. Les traitements anti-plaquettaires utilisés pour prévenir l’infarctus du myocarde inhibent la thrombose, mais sont limités par leur effet hémorragique. Nous avons montré que l’inflammation chronique de la plaque produit de la prostaglandine E2 (PGE2) en quantité suffisante pour potentialiser l’athérothrombose sans interférer avec l’hémostase. Mais la voie qui contrôle cette production de PGE2 dans la plaque n’est pas connue.
Les PPARs sont des récepteurs nucléaires impliqués dans des mécanismes contrôlant l’action de plusieurs eicosanoides et certaines études cliniques suggèrent que l’activation de PPARg par la rosiglitazone augmente le risque d’accident cardiovasculaire, bien que ces données soient contredites.
Notre objectif global est de déterminer si une voie fonctionnelle PPAR-PGE2 existe dans la plaque d’athérosclérose, qui permettrait de moduler la production de PGE2 et éventuellement de prévenir l’athérothrombose.
Notre premier objectif est de tester pharmacologiquement et in vitro si un PPAR contrôle la production de PGE2 dans les macrophages. Nos résultats préliminaires montrent que la rosiglitazone qui active PPARg a augmenté la production de PGE2. Nous testerons sa spécificité en reproduisant l’expérience en présence d’un inhibiteur spécifique de PPARg. Cette première approche sera confirmée en inhibant l’expression de PPARg dans les macrophages par la transfection de siRNA.
Notre deuxième objectif testera si la voie PPARg/PGE2 est fonctionnelle in vivo, dans les plaques. Nous mesurerons l’expression des PPARs dans la plaque mature; nos données préliminaires montrent que l’expression de PPARg y est prédominante. Nous traiterons des souris par la rosiglitazone afin d’en étudier l’impact sur la production de PGE2 dans les plaques. Nos résultats seront confirmés en utilisant une lignée de souris dans laquelle l’expression de PPARg n’est invalidée que dans les macrophages et de façon inductible pour ne pas interférer avec le développement des plaques.
Notre troisième objectif explorera le rôle de la PGE2 dans les plaques, qui peut être pro- ou anti-inflammatoire. Nous étudierons par une démarche fonctionnelle si la PGE2 est capable de « reprogrammer » des macrophages pour qu’ils répondent à une sollicitation inflammatoire en produisant des molécules anti-inflammatoires comme la lipoxine LXA4. Nous confirmerons cette propriété en comparant la production de LXA4 dans les plaques qui sont capables ou non de produire de la PGE2 (lignée invalidée pour la mPGES-1, et croisée avec les souris ApoE-/-).
Notre dernier objectif est de tester l’effet de la manipulation de la voie PPARg-PGE2 sur l’athérothrombose. Si la PGE2 a un rôle résolutif, l’inhibition de sa production par la stimulation de PPARg pourrait modifier la stabilité de la plaque. Nous évaluerons donc l’effet de la rosiglitazone sur la vulnérabilité des plaques (histologie et microscopie électronique à balayage) et sur leur thrombogénicité (modèle d’athérothrombose établi dans notre laboratoire).
Notre programme de recherche établira ainsi si PPARg dans les plaques contrôle la voie de la PGE2, si la PGE2 a un rôle résolutif, et examinera les effets de la rosiglitazone sur les plaques. Ce dernier point est important en regard des données cliniques contradictoires sur la toxicité cardiovasculaire de cette molécule largement utilisée dans le traitement du diabète. Notre travail pourrait ouvrir de nouvelles perspective dans la prévention de l’athérothrombose.