Les pathogènes nous enseignent de nouvelles stratégies antiinflammatoires – PATHIMMUN

Les bactéries pathogènes, soumises à une forte pression sélective afin d ‘éviter les réactions immunes inflammatoires de l’hôte infecté et afin d’achever un processus efficace de colonisation et d’invasion, ont accumulé au cours de leur longue co-évolution avec les primates supérieurs, une variété de gène codant pour des protéines impliquées dans des mécanismes « anti-immunité» très efficaces. Les pathogènes bactériens entéroinvasifs comme Shigella, Salmonella et Yersinia, qui représentent les différents types d’interaction possible (intracellulaire, extracellulaire) avec
l’épithélium intestinal et les cellules immunes résidentes ou recrutées de la lamina propia,possèdent une grande variété d’effecteurs qui sont injectées dans le cytoplasme de la cellule cible via un appareil de sécrétion spécialisé (TTSS). Ensemble, ces effecteurs représentent une « mine d’or » de stratégies – et par conséquent d’idées - pour manipuler et contrôler les voies du système immunitaire qui coopèrent pour éradiquer le microorganisme invasif. Qu’ils soient innés ou adaptatifs, les mécanismes immunitaires de la cellule hôte convergent dans les cellules clés (monocytes, cellules dendritiques, lymphocytes T de type Th1 et Th17) produisant de grandes quantités de cytokines pro-inflammmatoires et des chemokines qui recrutent et activent les cellules phagocytaires au prix d’un dommage massif pour les tissus. L’analyse moléculaire et cellulaire du mode d’action de ces effecteurs « anti-immunité»révèle qu’ils sont en général des enzymes capables d’entraîner des modifications des fonctions des protéines hôtes qui représentent – ou appartiennent à- des points de contrôle des cascades pro-inflammatoires (I-?B, IKK, ERK/P38, etc…). Les activités enzymatiques varient d’ubiquitine ligases à deubiquitinases, de kinases à phosphatases ou à phosphothréonine lyases, méthylases, etc.... Ces enzymes sont dédiés à l’atténuation des voies NF-?B et MAPKinases, que l’on peut considérer comme attendues, et par conséquent moins disposées à produire des cibles originales pour le développement de nouvelles drogues anti-inflammatoires.
Un autre effecteur injecté par le TTSS, IpgD, est une phosphatidylinositol phosphatase qui hydrolyse le PI(4,5)P2 en PI5P. Nous avons récemment montré, dans des modèles expérimentaux d’infection par Shigella, qu’IpgD exprime le plus fort effet anti-inflammatoire. Nos données préliminaires indiquent qu’à travers la perte de PI(4,5)P2, ou plutôt l’apparition du PI5P, un phosphoinositide encore malconnu, IpgD interfère de façon extrèmement efficace avec des mécanismes cellulaires variés, qui tous ensemble contribuent à ces fortes fonctions “anti-immunité, et particulièrement anti-inflammatoire. Ces mécanismes peuvent être classés en catégories qui sont la base de nos quatres objectifs pour ce projet : (i) la régulation des signaux de danger par la fermeture des hémicanaux qui régulent le relargage d’ATP pro-inflammmatoire induit par les cellules épithéliales envahies; (ii) le contrôle efficace des flux de Ca2+ induit par les signaux d’invasion émis par la bactérie, l’inhibition de ces flux participant à la régulation de l’ouverture des hémicanaux; (iii) la régulation de l’activation du récepteur EGF et son recyclage, dont la fonction peut ne pas être essentielle pour réguler l’inflammmation, mais peut servir comme modèle pour étudier comment IpgD affecte la fonction et l’exposition à la surface de récepteurs clés de l’immunité; (iv) le contrôle de la migration cellulaire via les modifications de la dynamique du cytosquelette des cellules de l’immunité.
A partir de cette dissection très basique du mode d’action anti-inflammatoire d’IpgD, nous souhaitons identifier de possibles cibles originales afin de définir de nouvelles stratégies anti-inflammatoire.