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JCJC : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes : Génomique, génomique fonctionnelle, bioinformatique, biologie systémique (JCJC SVSE 6)
Edition 2010


PlasmoExpress


Méthodes bioinformatiques pour l'analyse de la régulation transcriptionnelle chez Plasmodium falciparum

Développement de méthodes bioinformatiques pour l'étude de l'expression génique du parasite responsable de la malaria (paludisme)
Ce projet a pour objectif de développer de nouvelles méthodes
bioinformatiques pour comprendre comment le parasite responsable de la
malaria régule l'activité de ses gènes, notamment en réponse à un
traitement ou à un stress. In fine, un des objectifs est donc de
comprendre comment le parasite réagit à un traitement anti-paludique,
afin d'améliorer les traitements existants et en trouver de nouveaux.

Comprendre la biologie d'un des parasites les plus meurtriers
La Malaria est l'une des maladies infectieuses les plus
meurtrières. Elle menace un demi milliards d'humains dans le Monde et
cause entre 1 et 2 millions de décès chaque année, principalement dans
les pays en voie de développement. L'infection est causée par des
parasites protozoaires du genre Plasmodium, transmis par la piqure des
moustiques Anopheles femelles.

Malgré les efforts soutenus pour combattre la maladie, de nouveaux
médicaments sûrs et abordables sont requis pour répondre à
l'apparition de résistance face aux traitements actuels. À cette fin,
une compréhension fondamentale de la façon dont les gènes du parasite
sont régulés est essentielle pour le développement de nouvelles
stratégies thérapeutiques. En particulier, une meilleure connaissance
des processus régulant les gènes impliqués dans des fonctions clés,
telles que la transmission, l'évasion immunitaire et la résistance aux
médicaments, est susceptible de fournir de nouvelles cibles
thérapeutiques prometteuses. De plus, cela pourrait mettre en lumière
le mode d'action de certaines thérapies actuelles, et aider à
comprendre le mécanisme de résistance du parasite.

Le but de ce projet est de développer de nouvelles méthodes
bioinformatiques permettant de percer les mécanismes de régulation de
l'activité des gènes chez Plasmodium. In fine, les buts sont
l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques, et
l'identification des cibles des anti-paludiques connus.

Développer de nouvelle méthodes pour analyser les données génomiques et post-génomiques
En plus de son génome, séquencé en 2002, nous disposons de nombreuses
études à haut débit qui ont mesuré le niveau d'activité des gènes de
Plasmodium sous diverses conditions, normales ou lors d'un traitement
anti-paludique. Ces données, souvent désignées sous le terme de
données post-génomiques, montrent un programme de contrôle de
l'expression génique précis et complexe. Cependant, mis à part pour un
petit nombre de gènes, nous en savons très peu sur les mécanismes
sous-jacents de ce programme. L'objectif de ce projet est de
développer de nouvelle méthodes informatiques pour analyser le génome
de Plasmodium et les données post-génomiques produites, afin
d'identifier les mécanismes de régulation ainsi que les principales
cibles des anti-paludiques connus. Une composante essentielle de ces
données haut débit est, à côté de leur taille importante, le fait
qu'elles sont souvent bruitées. Cela rend l'identification du ou des
quelques gènes impliqués dans un mécanisme particulier
particulièrement difficile. Il est donc nécessaire de mettre en oeuvre
des méthodes probabilistes et statistiques adaptées, afin de
différencier ce qui relève d'une réponse biologique spécifique, de ce
qui n'est que du bruit, ou une réponse biologique co-occurente, mais
sans lien direct avec le phénomène observé.

Résultats

Un des résultats majeur du projet est le développement d'une méthode
qui identifie dans le génome d'un organisme (Plasmodium, mais la
méthode a également été appliquée avec succès à d'autres organismes)
des signaux de régulation en lien avec l'activité de ses gènes. Plus
précisément, la méthode identifie des «mots« d'une longueur d'une
dizaine de nucléotides (A, T, G, C) dont la présence dans le génome
aux alentours immédiats d'un gène, est corrélée avec le profil
d'expression de ce gène, c-à-d son niveau d'activité à différents
moments du cycle cellulaire. Ce sont donc ces mots dans le génome, qui
codent à quel moment un gène doit être actif ou inactif. Chez
Plasmodium, cette méthode a permit d'identifier une trentaine de mots
corrélés à des profils particuliers : des mots dont la présence près
d'un gène induit un niveau d'activité important en début de cycle
cellulaire et bas ensuite, des mots induisant des profils d'expression
inverses, etc.

Cette méthode a été implémentée dans un logiciel appelé RED2, qui est
proposé sur la plate-forme de bioinformatique du LIRMM. Les
utilisateurs peuvent télécharger un ensemble de profils d'expression,
sélectionner l'organisme de leur choix, et la plate-forme leur envoie
par email l'ensemble des signaux de régulation identifiés par le
programme et la liste des gènes qu'ils contrôlent.
http://www.atgc-montpellier.fr/RED2/

Perspectives

Une des perspectives de ce travail est de réaliser un inventaire le
plus exhaustif possible des signaux de régulation présent dans le
génome de Plasmodium, en utilisant la méthode RED2 sur l'ensemble des
données post-génomiques produites pour cet organisme.

Productions scientifiques et brevets

La méthode RED2 vient d'être acceptée pour publication dans la revue
Genome Biology : Computational discovery of regulatory elements in a
continuous expression space. Lajoie M., Gascuel O., Lefort V.,
Bréhélin L. Genome Biology, sous presse.


http://www.lirmm.fr/~brehelin/PlasmoExpress/

Partenaires

LIRMM CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON

Aide de l'ANR 190 000 euros
Début et durée du projet scientifique - 36 mois

Résumé de soumission

La Malaria est l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières.
Elle menace un demi milliards d'humains dans le Monde et cause entre 1
et 2 millions de décès chaque année, principalement dans les pays en
voie de développement. L'infection est causée par des parasites
protozoaires du genre Plasmodium, transmis par la piqure des
moustiques Anopheles femelles. Des quatre espèces infectant les
humains, P.falciparum est celle causant le plus grand nombre de
malades et de décès.

Le génome de P.falciparum a été publié en 2002. Il s'agit d'un génome
atypique, avec un contenu élevé en A/T (80%) et de longues insertions
de faible complexité dont la fonction demeure inconnue. Près de 60%
des ~5500 gènes prédits ne présentent pas de similarité suffisante
avec des gènes caractérisés chez d'autres espèces pour leur associer
une fonction hypothétique et ne sont donc pas annotés dans la "Gene
Ontology" (http://www.geneontology.org). Bien que cette situation
puisse être partiellement expliquée par l'existence de gènes uniques
au genre Plasmodium, elle est exacerbée par la grande distance
évolutive séparant P.falciparum des autres organismes séquencés, ce
qui rend la détection d'homologie particulièrement difficile.

Malgré les efforts soutenus pour combattre la maladie, de nouveaux
médicaments sûrs et abordables sont requis pour répondre à
l'apparition de résistance face traitements actuels. À cette fin, une
compréhension fondamentale de la façon dont les gènes du parasite sont
régulés est essentielle pour le développement de nouvelles stratégies
thérapeutiques. En particulier, une meilleure connaissance des
processus régulant les gènes impliqués dans des fonctions clés, telles
que la transmission, l'évasion immunitaire et la résistance aux
médicaments, est susceptible de fournir de nouvelles cibles
thérapeutiques prometteuses. De plus, cela pourrait mettre en lumière
le mode d'action de certaines thérapies actuelles, et aider à
comprendre le mécanisme de résistance chez P.falciparum.

De nombreuses études à haut débit ont scruté l'expression des gènes de
P.falciparum sous diverses conditions, montrant un programme de
contrôle de l'expression génique précis et complexe. Cependant, mis à
part pour un petit nombre de gènes, nous en savons très peu sur les
mécanismes sous-jacents de ce programme, en particulier sur
l'importance relative des mécanismes de régulation transcriptionnel et
post-transcriptionnel du parasite.

Dans ce projet, nous visons le développement de nouvelles méthodes
bioinformatiques permettant de percer les mécanismes de régulation de
l'expression des gènes chez P.falciparum. Les buts sont
l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques, et
l'identification des cibles des anti-paludiques connus. Le projet
comprend trois tâches principales: 1) La recherche de nouveaux
facteurs de transcription; 2) L'étude des controles au niveau de la
chromatine et des processus post-transcriptionnel; 3) La
caractérisation de la réponse transcriptomique de P.falciparum aux
thérapies actuelles. D'un point de vue computationel, cela implique le
développement de nouvelles approches pour la détection d'homologies et
la modélisation des données acquises par l'expérimentation haut débit.
Nous utiliserons des approches d'apprentissage automatique adaptées à
la nature bruitée des données post-génomiques (HMMs, modèles de
mélange, modèles linéaires, clustering).

Ce projet est une collaboration entre l'équipe de bio-informatique du
LIRMM (Montpellier) et trois laboratoires de sciences de la vie
impliqués dans l'étude de P.falciparum: l'équipe d'Éric Maréchal du
LPCV (Grenoble), l'équipe d'Henri Vial du DIMNP (Montpellier), ainsi
que l'équipe de Karine Le Roch à l'Université de Californie
(Riverside). Ces trois laboratoires ont acquis une excellente
expertise dans l'étude de P.falciparum et ont collaboré de façon
fructueuse à plusieurs reprises.

 

Programme ANR : JCJC : Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes : Génomique, génomique fonctionnelle, bioinformatique, biologie systémique (JCJC SVSE 6) 2010

Référence projet : ANR-10-JCJC-1606

Coordinateur du projet :
Monsieur Laurent BRÉHÉLIN (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE LANGUEDOC-ROUSSILLON)
brehelin@nulllirmm.fr

 

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L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.