Composés anti-bactériens ciblant la thymidylate synthase alternative ThyX – AMTHYX

Le problème croissant des résistances contre les antibiotiques souligne le besoin urgent pour de nouvelles thérapies anti-infectieuses. Toutefois, le nombre de nouveaux composés antimicrobiens qui sont développés par l'industrie pharmaceutique ne suffira pas pour répondre aux besoins anticipés pour les années à venir. Par conséquent, des collaborations actives entre des laboratoires académiques et l'industrie pharmaceutique sont nécessaires afin de fournir des moyens efficaces pour le développement de nouvelles molécules destinées à des applications biomédicales.

Le projet AMTHYX se concentre sur les protéines ThyX (découvertes par Partenaire 1) en tant que cibles anti-microbiennes. Ces enzymes essentielles forment une nouvelle famille de thymidylate synthases qui produisent du dTMP (thymidylate) en l'absence de la thymidylate synthase canonique ThyA, trouvée chez l'Homme. Des protéines ThyX sont nécessaires à la synthèse de l'ADN de novo dans un grand nombre de bactéries pathogènes pour l'Homme comme par ex. Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni et des espèces de Chlamydia et Borrelia. De plus, ThyX ne partage pas de similitude de séquence ou de structure avec ThyA. Finallement, les protéines ThyX n'ont jamais été ciblées par des anti-microbiens.

Le projet, composé de 4 partenaires incluant une structure de valorisation (INSERM Transfert), a pour but d’obtenir la preuve de concept de l'activité anti-microbienne des 1,4-naphthoquinones, qui agissent comme inhibiteurs efficaces et spécifiques des protéines ThyX. Des composés tête de séries ont été identifiés par le partenaire 1 en utilisant des protéines ThyX dans des tests de criblage basés sur l’activité. Ces composés inhibent la croissance d'un grand nombre de bactéries pathogènes exprimant des protéines ThyX, notamment Helicobacter et les espèces de Mycobacterium, sans affecter la croissance de Escherichia coli ou des lignées cellulaires humaines, qui utilisent la thymidylate synthase classique ThyA.

Nous avons pour objectif d'optimiser l'inhibition in vitro et les propriétés pharmacocinétiques des composés tête de séries existants par la synthèse à façon de nouveaux dérivés (sous-traitance Roowan, voir Partenaire 1) et de valider leur efficacité in vivo en utilisant un modèle animal d'infection par Helicobacter pylori, déjà établi à l'Institut Pasteur (Partenaire 2). Nous prévoyons que l'activité anti-microbienne in vivo des inhibiteurs peut être optimisée par la conception de nouveaux composés qui se lient plus étroitement au site actif des protéines ThyX (Partenaires 3 et 1), et en modulant leurs propriétés physico-chimiques, afin d'obtenir une meilleure biodisponibilité. En parallèle, le centre de recherche Epicentre [Mbarara Université des Sciences et de la technologie (Ouganda)] permettra d'évaluer l'activité de ces inhibiteurs sur la croissance de Mycobacterium tuberculosis, isolée chez les patients.

En cohérence avec le projet, une demande de brevet concernant l'utilisation des inhibiteurs de ThyX pour la prévention et / ou le traitement des infections bactériennes a été déposée par INSERM Transfert en avril 2010.

Ce projet a le potentiel de fournir de nouveaux composés anti-microbiens, nécessaires pour répondre au problème croissant de la résistance aux antibiotiques, couramment observée dans les milieux cliniques. Notre objectif principal est de licencier nos molécules optimisées à l'industrie pharmaceutique, après avoir obtenu la preuve de concept en utilisant des modèles animaux, ce qui rendra l'inhibiteur éligible pour un développement préclinique.