Préparation et analyse in vivo de “mCD4-HS12”, un glyco-conjugué de synthèse inhibiteur d’entrée du VIH. – HEPACLAMP

Depuis le début de l’épidémie du SIDA, 60 millions de personnes ont été infectées par le VIH et plus de la moitié en sont décédées. La mise sur le marché de quelques 25 molécules a permis une forte diminution de la mortalité. Cependant, l’inefficacité de ces traitements à éradiquer le virus, l’apparition de résistances et l’existence d’effets secondaires parfois très lourds rendent le développement de nouvelles stratégies anti-VIH indispensables. L’inhibition des étapes d’attachement et d’entrée du virus dans la cellule hôte constitue une des pistes les plus prometteuses pour le développement de nouvelles stratégies, thérapeutiques (antiviral) que préventives (virucide). C’est dans ce contexte que nous proposons de valider in vivo une nouvelle approche anti VIH dont nous avons déjà démontré la remarquable efficacité sur des cellules en cultures.

L’entrée virale repose sur l’interaction successive de gp120, la protéine d’enveloppe du virus, avec deux protéines de la surface cellulaire : le récepteur CD4 dont la reconnaissance induit, dans gp120, un changement conformationel permettant l’exposition d’un nouveau domaine constituant un site de liaison pour un corécepteur (CCR5 ou CXCR4). Ce site, dont le blocage inhiberait l’entrée virale, représente une cible thérapeutique extrêmement attractive, mais sa nature cryptique en rend l’accessibilité extrêmement difficile.

Nous avons atteint cet objectif en concevant et synthétisant une nouvelle molécule, comportant un mime de CD4 (mCD4) lié à un oligosaccharide sulfaté (HS12).

Ce composé (mCD4-HS12) se fixe à gp120 par le biais de mCD4, induit l’exposition du domaine de reconnaissance des corécepteurs, et bloque celui-ci par la partie HS12 de l’inhibiteur. Cette molécule cible donc, de façon simultanée, les sites de liaison à CD4 et aux corécepteurs, deux domaines de l’enveloppe virale hautement conservés et jouant un rôle clé dans les mécanismes d’entrée. Dans un test de réplication sur cellules en culture, mCD4-HS12, qui à 1 uM n’a pas d’effet cytotoxique, inhibe le VIH avec une activité remarquable (IC50 : 2 à 5 nM ; IC90 : 3 à 10 nM en fonction de la souche de VIH), de façon plus efficace que l’azidothymidine (AZT) drogue de référence, et ceci indépendamment du corécepteur utilisé par le virus (CCR5 ou CXCR4).

Cette molécule synthétique, conceptuellement distincte de toutes les autres drogues et dont le mécanisme d’action anti VIH est totalement original à de nombreux avantages :

Inhibition de l’attachement et de l’entrée virale, étapes précoces de l’infection

Ciblage du pathogène plutôt que l’hôte

Ciblage simultané de deux régions conservées de gp120

Efficacité élevée, vis-à-vis des virus R5 ou X4 utilisant respectivement les corécepteurs CCR5 ou CXCR4. Si une molécule bloquant CCR5 (maraviroc) inhibe les virus R5 est maintenant sur le marché, il n'existe pas d’équivalent pour bloquer les virus X4. Ces derniers sont cependant plus virulents et apparaissent souvent lors de l’évolution de l’infection vers le stade SIDA.

Ces résultats, publiés récemment (Nat. Chem. Biol. (2009) 5, 743-748), sont protégés par trois brevets. (WO03089000, WO2008015273A1 et WO2009098147A2).

Au cours du projet proposé, des lots de mCD4-HS12 seront produits en quantité suffisante pour réaliser une étude pharmacocinétique du composé puis pour valider son efficacité anti VIH dans un modèle d’infection par voie muqueuse chez le macaque. Les résultats attendus de cette étude constitueront un levier capital pour convaincre des entreprises pharmaceutiques (dont certaines ont déjà exprimé leur intérêt) de poursuivre le développement de cette approche originale.