Des réseaux de régulation génique aux tissus artificiels – Syne2Arti

La biologie synthétique ou bioingénierie vise à développer et construire in vivo des systèmes biologiques qui réalisent des taches nouvelles, potentiellement utiles. Concrètement, il s’agit de reprogrammer des systèmes biologiques existants. Par opposition avec les méthodes de biotechnologies traditionnelles, une attention particulière est portée au développement d’outils biotechnologiques et informatiques qui facilitent la conception et la construction de nouveaux systèmes. Dans ce projet, nous nous intéressons plus particulièrement à l’utilisation de méthodes de biologie synthétiques pour la conception de nouveaux tissus biologiques. Ces nouveaux tissus ayant la capacité de compenser des défauts de tissus existants voire de complètement les remplacer, ces travaux ont un potentiel thérapeutique important. Leur développement nécessite premièrement de reprogrammer la croissance, la différenciation et la mort cellulaire, ce qui implique des modifications profondes des réseaux de régulation intracellulaires, et deuxièmement, de mettre au point des systèmes de communication intercellulaire pour coordonner au niveau supra-cellulaire le développement du tissu. Cette tache est délicate car d’une part, la modification des réseaux d’interactions moléculaires dans la cellule peut affecter les interactions entre cellules et entre la cellule et son substrat, ce qui peut affecter la structure et le fonctionnement du tissu, et d’autre part, les changements de structure et de fonction des tissus affectent en retour le fonctionnement de la cellule, notamment via des changements de l’expression génique. Ainsi, le comportement global de ces tissus émerge des interactions locales entre des cellules profondément modifiées : cet aspect multi-échelle doit être pris en compte. Malheureusement, à cause précisément de cet aspect multi-échelle, l’analyse par simulation numérique monolithique des modèles de tissus, développés pour assister la conception, n’est pas réalisable : il s’agit d’analyser des systèmes d’équations différentielles composés de millions d’ODEs dont les paramètres sont incertains (définis par des distributions de probabilités; équations différentielles aléatoires). En plus d’importants moyens de calculs, l’analyse de tels systèmes nécessite des développements méthodologiques nouveaux pour la simulation numérique multi-échelle.

Pour traiter de ces problèmes, nous proposons d’utiliser des abstractions. Plus précisément, d’abord une représentation abstraite du modèle original est calculée sous la forme d’un automate stochastique à temps continu, et ensuite cette représentation abstraite est utilisée à la place du modèle différentiel original pour la simulation de modèles de tissu basé sur une représentation explicite de cellules individuelles. Le système abstrait est défini de telle sorte que ces comportements sont approximativement équivalant à ceux du système original (équivalence comportementale approchée). On peut identifier trois tâches principales. La première consiste à développer un cadre général permettent de définir formellement cette notion d’équivalence comportementale approchée entre processus aléatoires, et de proposer des algorithmes et des outils informatiques permettant de calculer ces abstractions à partir des systèmes différentiels originaux et d’estimer leur qualité. La deuxième tâche consiste à appliquer ces méthodes au calcul d’une représentation abstraite d’un réseau de régulation génique construit dans des cellules embryonnaires reprogrammées pour former un tissu synthétisant de l’insuline. La dernière tâche est de développer des modèles de cellules isolée de tissu monocouche de cellules embryonnaires et de cellules pancréatiques (beta), et de les étendre avec la représentation abstraite des mécanismes intracellulaires déterminée précédemment. Le modèle ainsi obtenu sera utilisé pour prédire le comportement du tissu et suggérer des améliorations potentielles.